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Hämatopathologie

Molekulare Marker der Lymphomgenese

Bösartige hämatologische Erkrankungen entstehen wie viele andere Neoplasien aus einer Anhäufung mehrerer somatischer Mutationen, die das normale Zellwachstum und die Zelldifferenzierung stören. Unser Ziel ist es, die genetischen Veränderungen, die während der malignen Transformation auftreten, zu charakterisieren. Gleichzeitig wollen wir durch die Charakterisierung der genetischen Veränderungen, die Grundlage der malignen Transformation sind, die diagnostischen Möglichkeiten bei lymphoiden Neoplasien verbessern. Das Institut verfügt über die modernsten molekularen Techniken, die uns die Möglichkeit bieten für die entsprechenden Fragestellungen, neue genetische Ansätze zu etablieren, wie z.B. das gezielte Ausschalten von Genen durch eine spezifische siRNA oder Mutationsanalysen mittels Next Generation Sequencing.

Großzellig anaplastisches T-Zell-Lymphom (ALCL)
AG QFend T-Zell Lyphom 1 klein
Das ALK-positive großzellig anaplastische T-Zell-Lymphom (ALK+-ALCL) ist durch die Translokation t(2;5)(p23;q35) charakterisiert, die zur Entstehung des Fusions-Proteins NPM-ALK führt. Die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK) ist ein Mitglied der Insulinrezeptor-Familie mit Tyrosinkinase-Aktivität, deren konstitutive Aktivierung für die Initiierung der Lymphomgenese verantwortlich gemacht wird. NPM-ALK interagiert mit vielen Adaptor-Proteinen und aktiviert mehrere Signaltransduktions-Wege, die wichtig für das Zellwachstum, die Zelltransformation und das Überleben der Zelle sind. 
 

Wir untersuchen verschiedene ALK-abhängige Signalwege, um entscheidende Mechanismen der Tumorgenese zu identifizieren (regulierte Gene und miRNAs) und charakterisieren deren biologische Effekte durch funktionelle Analysen.

In unseren Studien der letzten Jahre haben wir zum einen den Transkriptionsfaktor C/EBPβ (CCAAT/enhancer binding protein β) mittels funktionellen Gensilencing-Analysen als zentralen Faktor der ALK-vermittelten Onkogenese charakterisiert und verschiedene nachgeschaltete Proteine identifiziert, die unter anderem an Überleben, Proliferation und ribosomaler Biogenese der Tumorzellen beteiligt sind.

 

AG QFend T-Zell Lymphom 2 klein
Ein anderer Aspekt ist die biologische Charakterisierung der an der ALCL-Pathogenese beteiligten microRNAs (miRNA). Wir untersuchen die ALK- oder C/EBPβ-abhängige miRNA-Expression in Zelllinien mittels Next Generation Sequencing, und verifizieren die Expression der Kandidaten-miRs an primären ALCL-Patientenfällen mit RT-qPCR. Interessante miRNAs können mit Hilfe von miRNA-Mimics in ALCL-Zelllinien überexprimiert werden, um deren Zielgene  durch Transkriptom-Analysen mittels Next Generation Sequencing zu ermitteln.
 

 Unsere Studien zielen darauf ab, wichtige miRNAs oder deren Zielgene zu identifizieren, die letztendlich als Angriffspunkt für eine gezielte Therapie und/oder für die Optimierung bestehender Therapie-Strategien genutzt werden können.

Follikulläres Lymphom (FL)
BCL2plus klein
Das Follikuläre Lymphom gehört zu den B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen und ist durch die Translokation t(14;18)(q32;q21) charakterisiert, die zu einer konstitutiven Expression des anti-apoptotischen Proteins BCL2 führt. Des Weiteren ist das FL durch eine Vielzahl an sekundären genetischen Veränderungen gekennzeichnet, die in 70-90% der FL-Fälle gefunden werden.
 
 

 

BCL2minus klein

Das Follikuläre Lymphom in situ (FLIS), das durch Studien der letzten Jahre als frühe Vorläuferform des FL gilt, aber nicht konsekutiv zum FL transformiert, zeigt die selbe Translokation wie das manifeste FL, doch fehlen diesem sekundäre genetische Veränderungen. Wir gehen davon aus, dass der Erwerb weiterer molekularer Alterationen für die maligne Transformation des FLIS in das manifeste FL notwendig ist. Ziel unserer Arbeit ist daher die Identifikation genetischer Veränderungen, die im FL und auch im FLIS bzw. nicht im FLIS vorliegen.

 
 
BCL2 klein
Wir verfügen über gepaarte Fälle mit FLIS und FL desselben Patienten und analysieren ausgesuchte Gene mittels Sequenzierung auf Mutationen. Darüber hinaus werden die Fälle mit Hilfe der array-Comparative Genomic Hybridization auf weitere numerische Aberrationen untersucht. Die aus dieser Studie hervorgehenden Daten könnten als Ansatzpunkt für neue Therapie-Ansätze genutzt werden, die darauf abzielen, die Entstehung des FL schon in frühen Stadien zu verhindern.
 
 

 

Weitere Forschungsthemen der Arbeitsgruppe

Neben den beiden genannten Themenschwerpunkten werden in der AG weitere Forschungsaspekte der molekularen Hämatopathologie bearbeitet, zum Teil im Rahmen von medizinischen Doktorarbeiten. Wir beschäftigen uns seit langem mit EBV-assoziierten Lymphoproliferationen, Plasmazellneoplasien und genetischen Alterationen bei myeloproliferativen und myelodysplastisch/myeloproliferativen Neoplasien.

 

 

Mitarbeiter der Forschungsgruppe

 

Wichtige Publikationen der Forschungsgruppe der letzten Jahre

 

 

 

 

 






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Kontakt
Institut für Pathologie und Neuropathologie, Abteilung Allgemeine Pathologie
Liebermeisterstraße 8
72076 Tübingen
Prof. Dr. L. Quintanilla de Fend
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