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Immunpathologie von Autoimmunerkrankungen

 

Wissenschaftliche Mitarbeiter
Prof. Dr. med. Reinhild Klein
Dr. rer. nat. Beate Preuß
Assistenz
Karen Claßen
Gülay Demirel
Susanne Duman
Elwira Herdt
Sandra Plankenhorn
Silke Tamasi
Maja Wilczek
 

 

Charakterisierung von Ag/AK-Systemen bei autoimmunen Lebererkrankungen

Antimitochondriale Antikörper (AMA), die gegen den alpha-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplex der inneren Mitochondrienmembran (M2) gerichtet sind, kommen bei der primär-biliären Zirrhose , einer granulomatösen Gallengangserkrankung, in ca. 95% der Fälle vor. Es gibt aber noch weitere AMA-Spezifitäten, die in Assoziation mit Anti-M2 vorkommen und auf prognostisch ungünstige Verlaufsformen hinweisen (Anti-M4, Anti-M8), deren Targetantigene aber noch nicht bekannt sind. Ferner gibt es Patienten mit klinisch/histologisch typischer PBC, bei denen AMA nur im Immunfluoreszenztest nachweisbar sind, die jedoch nicht mit den bekannten M-Spezifitäten reagieren, d.h. es muß noch weitere, bisher nicht bekannte und noch nicht definierte AMA-Subtypen geben. Diese Antigene sollen besser charaktierisiert und identifiziert werden. Auch das Target-Antigen der pANCA bei der primär-sklerosierenden Cholangitis konnte bisher noch nicht charakterisiert werden.

 

Bei anderen Lebererkrankungen - ebenfalls unklarer Ätiologie - kommen weitere Antikörper vor, wie z.B. Antikörper gegen Histon 2B oder Sulfitoxidase. Die klinische Relevanz hinsichtlich ihrer Definition neuer Krankheitsentitäten soll evaluiert werden.

Neben der Charakterisierung von diesen Autoantigenen sowie der Analyse ihrer klinischen Relevanz erhoffen wir uns auch Hinweise auf eine mögliche Ätiologie der zugrundeliegenden Erkrankungen.

 

Analyse von T-Helferzell-Subpopulationen bei Autoimmun- und Infektionskrankheiten

Es ist bekannt, daß bei Mäusen im wesentlichen zwei T-Helferzell-Subpopulationen existieren, die entweder für die zelluläre Reaktivität (TH1-Zellen) oder die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind (TH2-Zellen). Sie werden durch die Produktion unterschiedlicher Zytokine definiert. Ähnliche Verhältnisse wurden inzwischen auch beim Menschen beschrieben, wenn auch die Diagnose nicht ganz so eindeutig ist. Das Überwiegen des einen oder anderen Zell-Types kann den Verlauf und die Prognose einer autoimmunen oder infektiösen Erkrankung wesentlich beeinflussen. Mittels eines in unserem Labor etablierten Funktionstestes, der eine Einteilung von Probanden in 'TH1'- und 'TH2-Responder' erlaubt, sollen Patienten mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen, insbesondere mit autoimmunen Lebererkrankungen hinsichtlich ihrer TH1- oder TH2-Reaktivität analysiert werden und die Befunde mit dem klinischen Verlauf korreliert werden.

 

Immunologische Reaktionen auf immunmodulatorischen Substanzen (z.B. Mistel)

Als eine der Haupt-Wirkkomponenten auf das Immunsystem werden bisher die in Mistelextrakten vorhandenen Lektine angesehen. Es gibt jedoch Extrakte, die fast keine Lektine enthalten, die aber dennoch eine starke stimulatorische Wirkung auf das Immunsystem haben, teilweise aber auch bei Probanden, die nie Mistelextrakte erhalten haben. Es könnte sich daher vor allem um eine Aktivierung des natürlichen Immunsystems handeln.: Zytokin- und FACS-Analysen unterstreichen dieses Konzept. Ferner konnten wir zeigen, dass auch die in solchen Extrakten vorhandenen Viskotoxine immunologische Reaktionen induzieren können. Ziel der Untersuchungen ist daher die Identifizierung und Charakterisierung der verschiedenen immunogenen Antigene in Mistelextrakten und eine detaillierte Analyse der durch sie induzierten Immunreaktionen.

 

Ähnliche Studien werden auch mit anderen immunmodulatorischen Substanzen pflanzlicher Herkunft (z.B. Umckaloabo) durchgeführt, untersucht wird aber auch der Einfluss von bereits therapeutisch genutzen 'biologicals' (Etanercept, Infliximab, Rituximab etc.) oder virustatischen Medikamenten (z.B. Amantadin, Ribavirin) wie auch künftig interessanten Substanzen (z.B. Fullerenen) auf immunkompetente Zellen. Mit Hilfe von Stimulationstesten, Zytokinmessungen und Bestimmungen von Oberflächenmarkern wird untersucht, wie solche Therapeutika die Funktion immunkompetenter Zellen und ihrer Subpopulationen in vitro modulieren. Diese Analysen können zur Aufklärung des Wirkungsmechanismus solcher Substanzen und damit zu einem gezielteren Einsatz in der Klinik beitragen.

 

Analyse immunologischer Reaktionen bei medikamentösen Nebenwirkungen

Medikamentös induzierte Allergien können in vitro mit Hilfe eines Lymphozytentransformationstests (LTT), d.h. durch Inkubation von Patientenlymphozyten mit den in Frage kommenden Medikamenten, spezifisch nachgewiesen werden, indem die Proliferation der Lymphozyten mittels ³H-Thymidin-Einbau bestimmt wird. Diese Befunde sollen durch zusätzliche Analysen, insbesondere die Bestimmung von Zytokinen in den Überständen der kultivierten Lymphozyten und FACS-Analysen erweitert werden. Ferner ist geplant, auf molekularer Ebene zu untersuchen, wie solche Medikamente oder ihre Metaboliten von Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen bzw. dem Immunsystem präsentiert werden.

 

Induktion von Antikörpern während Vakzinierungstherapien bei Tumorpatienten

Ein neueres Konzept in der Tumortherapie ist die Induktion von Tumor-spezifischen (zytotoxischen) T-Zellen durch Vakzinierung der Patienten mit spezifischen Peptiden oder Peptid-beladenen dendritischen Zellen. Zum Einfluss auf den klinischen Verlauf liegen zwar erst wenige Daten in der Literatur vor, es konnte aber bereits in einigen Studien gezeigt werden, dass tatsächlich unterschiedliche Antigen-spezifischen T.-Zell-Populationen durch diese Therapieform induziert werden. In Zusammenarbeit mit dem Institut für Immunologie (Herr Prof. Rammensee) und den an solchen Studien beteiligten Kliniken in Tübingen soll untersucht werden, ob bei Patienten mit Tumorerkrankungen (z.B. Prostata-Karzinom, Nierenzell-Karzinom, Mammakarzinom) während solcher Impfungen auch B-Zellen aktiviert werden, d.h. Antikörper gegen die relevanten Peptide gebildet werden. Antikörper haben ebenfalls zytotoxische Eigenschaften - insbesondere wenn sie Komplement binden - und könnten damit zur Tumorabwehr beitragen.

 

 

Letzte Änderung: 29.03.2017






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