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Molekulare Immunologie

Mit T-Zellen der angeborenen (γδ T-Zellen) und der erworbenen Immunität (αβ T-Zellen) bekämpft unser Immunsystem Infektionen und entartete Zellen. In der Stammzelltransplantation sind αβ T-Zellen Mediatoren des erwünschten anti-leukämischen/anti-tumoralen Effektes (Graft versus Leukemia/Tumor). Andererseits sind sie aber auch Verursacher der gefürchteten Abstoßreaktion (Graft-versus-Host-Reaktion), bei der αβ T-Zellen des Spenders die Gewebe des Empfängers zerstören oder residuelle Patienten T-Zellen das gespendete Transplantat abstoßen, aus dem sich lebensrettend ein neues, voll funktionsfähiges Immunsystem entwickeln soll.

Unsere Ziele

Projekte

Transplantationsmedizin

Wir beschäftigen uns derzeit mit der Frage: welche T-Zellsubpopulationen müssen aus einem Stammzelltransplantat entfernt werden, damit keine GvHD ausgelöst wird? Bisher galt, dass die GvHD hauptsächlich durch naive T-Zellen induziert und getriggert wird. Die Depletion der naiven T-Zellen (CD45RA Fraktion) aus Transplantaten mobilisierter Spender brachte jedoch keine Verbesserung was die Inzidenz der GvHD anging, jedoch konnte der Schweregrad etwas gemildert werden.

Im haploidenten Setting (häufige Form der Stammzelltranplantation in der Pädiatrie, Eltern werden Spender für Ihre Kinder) untersuchen wir, welche T-Zellen unter den Gedächtniszellen alloreaktiv sind. Wir haben dabei einen besonderen Fokus auf einen Aktivierungsmarker gelegt, den T-Zellen des Spenders dann exprimieren, wenn sie Zellen des Empfängers in vitro in der MLC sehen (mixed lymphocyte reaction, MLC). Durch Depletion dieses Typs an T-Zellen aus Stammzelltransplantaten sollen sichere Stammzelltransplantate generiert werden, die keine GvHD mehr auslösen.

Wir möchten dann sehen, ob eine bereits bestehende Anstoßungsreaktion durch Depletion dieser alloreaktiven T-Zellen in vivo im Patienten den Verlauf der Krankheit deutlich verbessern kann.

Patientenindividualisierte, tumorspezifische Peptidvakzine

Wir monitoren die T-Zellrepertoires von Patienten nach Impfung gegen ihren eigenen Tumor. Bei dieser Art der Impfung handelt es sich um eine Peptidimpfung, bei der der Patient mit Eiweißbruchstücken (Peptiden) von Eiweißmolekülen geimpft wird, die exklusiv von seinen Tumorzellen synthetisiert werden, jedoch nicht von gesunden Körperzellen.

Zur Herstellung des patientenspezifischen Impfstoffs wird aus gesundem Patientengewebe (Blut) und Tumorgewebe DNA isoliert, die Erbinformationen abgelesen (sequenziert) und die Sequenzen von gesundem mit krankem Gewebe (Tumor) miteinander verglichen. Dieser Abgleich identifiziert die im Tumor „veränderten“ Gene. Die in silico Umschreibung der Gene ins Protein sowie die Herstellung von Bruchstücken, die den T-Zellen des Patienten präsentiert werden können, zielen auf Verstärkung physiologischer Prozesse und eine langlebige breite T-Zellantwort ab, die den Patienten immun gegen seinen Tumor macht.

Anti-Tumor Immuntherapie

Wir testen immuntherapeutische Anti-Tumor Therapien auf ihre Wirksamkeit im humanisierten Mausmodell. Dazu wird Mäusen, die genetisch bedingt kein eigenes Immunsystem besitzen, ein humanes Immunsystem transplantiert. Dies erfolgt nach Bestrahlung durch Gabe von menschlichen CD34+ Stammzellen, aus denen sich im Zeitraum von 3-4 Monaten ein komplettes menschliches Immunsystem entwickelt. Dies wird durch die Gabe des Interleukins 7 in Form von Fc-IL-7 unterstützt.

Die so humanisierten Mäuse erhalten dann menschliche Tumorzellen, aus denen sich in 3-4 Wochen solide Tumoren bilden. Wir untersuchen, ob innovative, immunologisch wirksame Substanzen wie Immunzytokine, Antikörper, Checkpointinhibitoren alleine oder in Kombination mit z.B. Bestrahlung und/oder Zytokin in der Lage sind, das menschliche Immunsystem gegen Tumorzellen zu aktivieren.

Das Immunzytokin NHSIL12 ist eine Fusion aus IL-12 an einen Antikörper, der tote (nekrotische) Zellen erkennt (Spezifität für Histon). Raschwachsende Tumore besitzen nekrotische Areale, die durch Minderversorgung entstehen. Wir konnten zeigen, dass dort IL-12 Makrophagen in den antitumoralen M1 Typ polarisiert, Natürliche Killerzellen und γδ sowie αβ T-Zellen anlockt, die in konzertierter Aktion durch ihre Zytokinsekretion (TNF+IFN) aggressive Rhabdomyosarkome terminal im Wachstum arretieren konnten (Seneszenz-Induktion) und ihre Differenzierung in gesundes Gewebe bewirkt haben.

Wir untersuchen derzeit, ob die Wirkung des Immunzytokins NHS-IL12 durch vorherige Bestrahlung des Tumors noch verstärkt werden kann. Denn Nekrose - eine besondere Form des Zelltodes - kann durch Bestrahlung im Tumor induziert werden. Damit werden mehr Bindungsstellen für das Immunzytokin NHS-IL12 geschaffen.

In einem weiteren Ansatz befassen wir uns in der humanisierten Maus damit, ob eine neue Klasse von Checkpointinhibitoren in der Lage ist, eine weitere Verbesserung der anti-tumoralen Antwort gegen solide Tumore zu vermitteln. Wir möchten dies in Kombination mit dem Immunzytokin NHS-IL12 untersuchen. Die notwendigen Mittel müssen noch eingeworben werden.

Differenzierung von Vδ1*CD4* γδ T-Zellen in αβ T-Zellen

Wir konnten zeigen,

Wir möchten jetzt die Faktoren identifizieren, die diese Differenzierung triggern.

Unser Team

Kooperationen

Förderung

Die wissenschaftlichen Arbeiten der Gruppe wurden/werden gefördert durch:

Publikationen

Eine Liste der wichtigsten Publikationen der letzten drei Jahre finden Sie hier