deutsch english
Notfall Kinderintensivtransport
Pforte: 07071 29-83781
Abteilungen

Zelluläre Immuntherapie

Aktuelles Stellenangebot: Wissenschaftliche Hilfskraft ab 2017 gesucht!

Ziel unserer Arbeit

Natürliche Killer (NK) Zellen sind als Zellen der angeborenen Immunität wichtig zur Bekämpfung von Tumoren (sog. Graft versus Leukemia Effekt). Unsere Arbeitsgruppe arbeitet daran, die Bedingungen, unter denen NK-Zellen starke Graft versus Leukemia Effekte gegenüber kindlichen akuten B Zell Vorläufer Leukämien (BCP-ALL) ausüben können, näher zu charakterisieren und zu optimieren. Eines unserer Ziele ist es, neuartige experimentelle Therapieprotokolle zum adoptiven Transfer von NK-Zellen aufzustellen. Ein weiteres Ziel besteht darin, Stammzellspender zu identifizieren, welche besonders starke GvL-Effekte gegenüber der kindlichen BCP-ALL aufweisen. Hierzu haben wir in den letzten Jahren ein Spender-Patienten-spezifisches Mausmodell etabliert, mit Hilfe dessen wir in individualisierter Form die NK-Zell-Zytotoxizität gegenüber primären kindlichen Leukämieproben testen können (s.u.).

Unser Team

Unsere Mitarbeiter und Ehemalige (v.l.n.r.):
B. Sc. Kathrin Stauß, Medizinischtechnische Assistentin
Dr. med. Dr. rer. nat. Maya Caroline André
B. Sc. Maximilian Rentschler, Masterstudent
Dr. rer. nat. Jeanette Woiterski, Post-Doc
Cand. biochem. Sabrina Eilenberger, Diplomandin
M. Sc. Marina Pal, Doktorandin
Dipl. biochem. Ayline Kübler, Doktorandin

Förderungen

Die wissenschaftlichen Arbeiten von Frau Dr. André werden derzeitig gefördert von:

Klinische Schwerpunkte

Pädiatrische Intensivmedizin

Publikationen

siehe Pubmed

Kooperationen

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Im Rahmen dieses 6-jährigen Projektes haben wir in NOD/SCID/γc-/- (NSG) Mäusen ein human-murines Transplantationsmodell zur Generierung von "Donor-type-like" natürlichen Killer (NK)-Zellen und ein patienten-spezifisches Leukämiemodell etabliert. Hierzu haben wir einen kleinen Teil der Stammzellen, welche Eltern für ihr Kind spenden, genutzt, um NSG Mäuse zu transplantieren. In umfangreichen Arbeiten haben wir hier die entstehende "Surrogathämatopoese" charakterisiert. In einem zweiten Teil haben wir reife NK-Zellen der spendenden Eltern genutzt, um ein adoptives NK-Zell Transfermodell auszubauen. Zusätzlich hierzu haben wir Blasten der erkrankten Kinder in NSG Mäuse injiziert, sie expandiert und nachfolgend mit dem menschlichen Ausgangsmaterial verglichen, um Ähnlichkeiten aber auch Unterschiede zu definieren. Durch die Kombination aller drei Modelle (Stammzelltransplantation mit Donor-eigenen SC, adoptiver NK-Zell Transfer reifer NK-Zellen und Injektion kindlicher Blasten) haben wir ein hoch individualisiertes Modell geschaffen, um NK-Zell vermittelte Graft versus Leukemia Effekte näher zu charakterisieren. Schwerpunkt unserer Arbeiten bildet dabei die killer immunoglobulin-like receptor (KIR)-KIR Liganden Achse, welche sowohl inhibierende als auch aktivierende NK Zell–Tumorzell Interaktionen vermittelt. Die hier durchgeführten Untersuchungen liefern die Grundlage zu den Folgeprojekten, in denen u.a. die Gabe von Medikamenten (Zytokine, Antikörper, Zytostatika) getestet werden.

Else Kröner-Fresenius-Stiftung

Ziel dieses Antrags ist es, zu untersuchen, ob der adoptive Transfer von Spender-eigenen dendritischen Zellen (DC) die NK-Zell-vermittelten GvL Effekte günstig beeinflussen kann. Während zahlreiche Literaturangaben dazu existieren, dass die Interaktion von NK-Zellen und DCs die Alloreaktivität von NK-Zellen günstig beeinflussen kann, sind die Kautelen, unter denen diese Beeinflussung in vivo geschieht, bislang unzureichend definiert. Wir stellen die These auf, dass je nach Ort der Interaktion, Verhältnis von NK-Zellen zu DCs und dem entstehenden Zytokinmilieu sowohl die gewünschten potenten alloreaktiven "Effektor" NK-Zellen als auch unerwünschte "Suppressor" NK-Zellen entstehen können. Wir nutzen daher hier unser Modell und transferieren DCs adoptiv in humanisierte NSG Mäuse. Nach Injektion kindlicher Blasten definieren wir den Ort der Interaktion von NK-Zellen, DCs und Blasten bzw. charakterisieren das entstehende Zytokinmilieu, den Phänotyp und die Funktionalität der NK-Zellen. Ziel dieser Arbeiten ist es, die Modalitäten eines adoptiven NK-Zell-Transfers für kindliche Patienten mit rezidivierenden Leukämien zu optimieren.

Madeleine Schickedanz-KinderKrebs-Stiftung

In diesem Projekt testen wir die Alloreaktivität von NK gegenüber den BCP-ALL Blasten in Gegenwart eines pan-KIR blockierenden Antikörpers (IPH2102). Dieser Lirilumab (IPH2102) genannte Antikörper wird derzeit in Phase I Studien in Patienten mit akuter myeloischer Leukämie getestet. In unserem Projekt testen wir die Wirksamkeit des Antikörpers IPH2102 an ausgewählten kindlichen BCP-ALL Patienten mit besonders ungünstiger Prognose. Da der Stammzellen Anteil, welchen wir von den spendenden Eltern entnehmen dürfen, sehr klein ist, erwerben wir Gewebe-spezifisch passende Stammzellen kommerziell und testen parallel zu den kindlichen Transplantationen die Wirksamkeit des IPH2102 mAB an einer grösseren Zahl von NSG Mäusen. Ziel ist es, ausgewählten Patienten eine innovative Therapieoption anbieten zu können.

Fortüne Programm der Universität Tübingen (Antrag Dr. Woiterski)

Unlängst konnte gezeigt werden, dass NK-Zellen nach vorangegangenem Kontakt mit einer MHC Klasse I-defizienten Zelllinie oder Haptenen bei Re-Exposition einen höheren Aktivierungsgrad und stärkere Effektorantworten als naive NK-Zellen zeigen können. Die Charakterisierung von derartigen "Memory-like" NK-Zellen ist zum jetzigen Zeitpunkt unvollständig. Die Beobachtung, dass NK Zellen durch pro-inflammatorische Zytokine oder virale Antigene Gedächtniseigenschaften entwickeln können, bietet einen wertvollen, bislang unzureichend untersuchten Ansatzpunkte für experimentelle Zell-basierte Immuntherapie-strategien. In diesem Kontext ist die kürzlich publizierte Beobachtung wichtig, dass der adoptive Transfer von differenzierten NK-Zellen in lymphopenische Empfänger dazu führt, dass NK Zellen langfristig nachweisbar sind und ihre Funktionalität behalten. In diesem Projekt nutzen wir daher unser Donor-Patienten-spezifisches NSG Mausmodell, um die Eigenschaften von Tumor-geprimten, "Memory-like" NK-Zellen und die damit potentiell einhergehenden GvL Effekte zu untersuchen.

Etablierung: "Tübinger Blastenbank kindlicher Leukämien"

Jedes Kind, welches mit einer malignen hämatologischen Erkrankung in unserer Klinik aufgenommen wird, wird (bei entsprechendem Einverständnis der Eltern) in unsere Blastenbank aufgenommen. Primäre Blasten des Kindes, welche sich in der Regel nicht in vitro halten oder expandieren lassen, werden in NSG Mäuse injiziert. Hier wachsen sie an und vermehren sich. Zu einem späteren Zeitpunkt werden sie dann gewonnen, eingefroren und gelagert. Dadurch stehen beliebig viele Blasten des Kindes für in vitro und in vivo Testungen zur Verfügung.

Sonstiges

Wir nutzen unser Mausmodell zusätzlich um die Modulation der NK Zell-Aktivität durch DNA-Methyltransferaseinhibitoren (5-Aza-cytidine, 5-Aza-2'-deoxycytidine) näher zu beschreiben. In Vorarbeiten anderer Arbeitsgruppen wurde gezeigt, dass insb. das 5-Aza-cytidine die NK Zell Funktionalität hemmt. In eigenen Arbeiten konnten wir jedoch belegen, dass Vidaza auf unreife, sich entwickelnde NK-Zellen einen grundsätzlich anderen, positiven Einfluss hat. Mittels unseres Transplantationsmodells aber auch Untersuchungen an Knochenmarksproben hämatologisch gesunder Spender untersuchen wir die biochemischen Grundlagen dieser Beobachtung. Auch untersuchen wir mittels RT-PCR (etabliert durch Dr. Lena Oevermann, Dr. Markus Mezger und Sebastian Michaelis, Universitätskinderklinik Tübingen) und "Double Fluorescense" Analysen nicht nur die Expression inhibitorischer sondern auch aktivierender KIRs.