Mucosale Verteidigung

Die Arbeitsgruppe Wehkamp beschäftigt sich mit der protektiven körpereigenen Immunabwehr an verschiedenen Oberflächen des Intestinaltrakts. Wir – Menschen und sämtliche anderen eukaryontischen Lebewesen – überleben nur gegen Mikroorganismen, weil wir durch ein permanentes und komplexes System verschiedener, körpereigener antimikrobieller Substanzen geschützt sind. Ohne diesen Schutz würden wir innerhalb kürzester Zeit von Mikroorganismen “überrannt” werden, die dann insbesondere über den Darm in die Mukosa und den Körper eindringen könnten. Ein Überleben ohne dieses System ist nicht möglich. Das Prinzip der antimikrobiellen Körperabwehr hat sich über die Evolution kaum verändert und wir Menschen unterscheiden uns hier nicht von Dinosauriern, Äpfeln, Ameisen und Zimmerpflanzen. Beim Menschen stellen die sogenannten Defensine die Hauptgruppe der antimikrobiellen Peptide dar. Darüber hinaus gibt es aber zahlreiche weitere Substanzen, die antibakteriell wirken, die aber bisher unbekannt sind. Teilweise kannte man bisher nicht die antibakterielle Wirkung und man ist erst dabei ihre Funktion bezogen auf ihre protektiven Eigenschaften zu verstehen. Das Zusammenspiel der Defensine reguliert die Zusammensetzung der Mikroflora. Im Dünndarm werden beispielsweise durch Panethsche Körnerzellen sehr hohe Mengen an α-Defensinen gebildet, die eine bestimmte Zusammensetzung der Mikroflora steuern und dafür sorgen, dass die Bakterien nur bedingt in den Darmkrypten kolonisieren können.

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Bei entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist dieses System aufgrund diverser Mechanismen gestört, was aus unserer Sicht den entscheidenden pathophysiologischen Mechanismus darstellt. Speziell unsere Arbeiten konnten nachhaltig dazu beitragen, das Verständnis dieser Erkrankungen international zu verändern. Früher wurde allgemein von Autoimmunerkrankungen gesprochen, eine Klassifizierung, die mittlerweile als überholt betrachtet werden kann. Das Immunsystem reagiert nicht übermäßig, sondern es reagiert prinzipiell normal auf das unphysiologische Eindringen von Bakterien aufgrund einer gestörten Barrierefunktion. Bei Entzündungen des Dünndarms, besonders bei Morbus Crohn, aber auch beispielsweise bei Graft-versus-Host-Reaktionen nach Transplantationen, stehen Defekte der Panethschen Körnerzelle im Hauptfokus internationaler Forschung. Darüber hinaus gibt es weitere Defekte in der Induzierbarkeit oder konstitutiven Expression weiterer antimikrobiellen Substanzen.

Ein weiteres wichtiges Krankheitsprinzip liegt in einer defekten Mukus-Schleimbarriere. Die sogenannten Muzine sind negativ geladene Schleimstoffe, welche von Becherzellen produziert werden und die im gesunden Darm die positiv geladenen antimikrobiellen Peptide im Mukus-Schleim halten. Bei der Colitis ulcerosa ist diese Schleimschicht vermindert und antimikrobielle Substanzen können nicht ausreichend an der Oberfläche gehalten werden. Folge ist eine Veränderung der Mikroflora und ein Eindringen von Mikroorganismen in die Mukosa. Die auf dem Eindringen der Mikroflora resultierende, nachfolgende Entzündung ist zwar (teils erfolgreiches) Ziel der aktuellen symptomatischen Therapie, ist aber sekundärer Natur (siehe Abbildung).

Ziel der Arbeitsgruppe

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit den Mechanismen verschiedener Defekte bei entzündlichen und infektiösen Erkrankungen und versucht die Regulation und Funktion antimikrobieller körpereigener Substanzen besser zu verstehen. Darüber hinaus identifizieren wir bisher unbekannte antimikrobielle Substanzen und Fragmente. Ziel ist es, ein neues ergänzendes Therapieprinzip der Stärkung körpereigener Protektion zu etablieren.