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AG Hepatoblastom / pädiatrisches HCC

Der häufigste primär maligne Lebertumor im Kindesalter ist das Hepatoblastom mit einer Inzidenz von 0,6 auf 100.000 Kinder. Anhand der Ausdehnung in der Leber, dem Vorhandensein einer vaskulären Mitbeteiligung, von Metastasen und einer extrahepatischen intraabdominellen Ausbreitung sowie des Alpha-Fetoprotein-Spiegels (AFP) erfolgt eine Einteilung der Patienten in Standard- und Hochrisiko-Gruppe.

In den letzten 20 Jahren hat sich die Prognose von Kindern mit einem Standard-Risiko Hepatoblastom aufgrund der Kombination von chirurgischer Therapie und Chemotherapie deutlich verbessert und das 3-Jahres-Überleben beträgt aktuell 91%. Trotz dieses therapeutischen Fortschrittes liegt die 3-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit einem Hochrisiko-Hepatoblastom nur bei 53-65%. In fortgeschrittenen Stadien ist der Tumor oftmals nicht mehr vollständig resezierbar und die bekannten Chemotherapeutika sind häufig nicht mehr effektiv. Dies macht die Entwicklung neuer medikamentöser therapeutischer Strategien notwendig.

Ein maligner Lebertumor mit deutlich geringerer Inzidenz, aber auch deutlich geringerer Überlebensrate, unter 30% 5-Jahresüberlebensrate, als das Hepatoblastom ist das Hepatozelluläre Karzinom des Kindesalters (pHCC). Da bei den genannten Hochrisiko-Tumoren Einzelsubstanzen nicht mehr effektiv sind, werden in der Regel kombinierte Chemotherapien mit entsprechend breitem Nebenwirkungsspektrum durchgeführt.

Hochspezifische Inhibitoren sind ebenfalls in ihrer Effektivität begrenzt, da die Signalwege in den Zellen redundant vorliegen und die Tumorzellen eine einseitige Inhibition kompensieren können. Unter Chemotherapie kommt es jedoch häufig zur Ausbildung einer mulitdrug-Resistenz durch Selektionierung therapierefraktärer Tumorstammzellen, die letztlich Ursache für Rezidive bei minimal residual disease darstellen. Schwerpunkte unserer Arbeitsgruppe sind daher Entstehungs-mechanismen dieser Lebertumore und die Erforschung neuer Therapieoptionen wie die Verwendung von Naturstoffen, die metabolische Intervention und die Induktion der Apoptose.

Leitung

frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: Dr. rer. nat. Evi Schmid


frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: 07071 29-81408


E-Mail-Adresse: evi.schmid@med.uni-tuebingen.de


Forschungsschwerpunkte

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Eine Alternative zu den bisherigen Chemotherapien ist die Modulation des Tumorstoffwechsels, wie zum Beispiel durch Aminosäure-/ Glutamindepletion. Für Tumore ist Glutamin einer der wichtigsten Nährstoffe. Im Tumorzellmetabolismus steht Glutamin an zweiter Stelle hinter Glucose als Energiequelle. Ein Großteil der Hepatoblastome und auch der Hepatozellulären Karzinome weisen Mutationen im so genannten β-Catenin Gen, CTNNB1-Gen, auf. Durch diese Mutationen kommt es zu einer Überexpression verschiedener Enzyme, die wiederum zu einem vermehrten Glutamingehalt in den Tumoren führen können. Ziel ist es dem Tumor den Nährstoff, Glutamin, und somit die Wachstumsgrundlage zu entziehen. Eine der hierzu verwendeten Substanzen ist bereits fester Bestandteil und Eckstein der Therapie der Akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und wird für die Induktion und die Intensivierung der Therapie in allen pädiatrischen Regimen und bei einem Großteil der adulten Protokolle dieser Krebsart verwendet. Zudem wurden das Ovarialkarzinom und auch andere solide Tumore im Erwachsenenalter als mögliche Ziele einer Behandlung mit dieser Substanz in Betracht gezogen. In einer Kooperationsarbeit mit Forschern aus Italien konnten wir bereits die Wirksamkeit der Glutamindepletion beim pädiatrischen HCC in vitro und auch in vivo nachweisen. Für das Hepatoblastom steht dieser Nachweis noch aus und ist Bestandteil unserer aktuellen Forschung.

Acetaminophen wirkt in großen Mengen toxisch auf die Leber, aber auch auf andere Gewebe. Damit Acetaminophen seine Wirkung entfalten kann muss es erst in sein toxisches Metabolit (NAPQI) umgewandelt werden. Bestimmend für die Toxifizierung von Acetaminophen ist die Expression bestimmter CYP-Isoenzyme in den Leberzellen. Verschiedene Signalwege sind an der Regulation der Expression von CYP-Isoenyzmen beteiligt. In der Literatur sind einzelne Fälle beschrieben, in denen Kinder mit einem Doxorubicin- und Cisplatin-resistentem Hepatoblastom erfolgreich mit Hochdosis-Acetaminophen behandelt wurden. Zum Schutz der normalen Leberzellen wurde zusätzlich das bekannte Antidot einer Acetaminophen-Vergiftung N-Acetylcystein (NAC) gegeben. Ziel eines unserer Projekte ist durch Beeinflussung der CYP-Expression Tumorzellen sensibel für Acetaminophen zu machen und somit die notwendig Dosis sowie die damit einhergehenden Nebenwirkungen, auch auf andere Gewebe, zu reduzieren.

Jede Tumortherapie hat das Ziel, den Zelltod in allen Tumorzellen auszulösen, aber das gesunde Gewebe zu schonen. Der „geregelte“ Zelltod, die so genannte Apoptose, ist normaler Bestandteil unseres täglichen Lebens. Mit diesem Mechanismus hat der Körper die Möglichkeit, Zellen zu eliminieren, die er nicht mehr benötigt. Tumorzellen exprimieren jedoch übermäßig viel anti-apoptotische Moleküle und erlangen damit Therapieresistenz.

Hepatoblastomzellen hemmen die Apoptose durch Expression von Molekülen der bcl-Familie. Wir konnten bereits zeigen, dass die Inhibition von Bcl-2 durch siRNA zur Effektverstärkung von Chemotherapeutika führt und dass sogenannte BH3-Mimetika, wie ABT737 oder Obatoclax in Kombination mit Chemotherapeutika (Mechanismus in der Abbildung) bei der Behandlung von Hepatoblastomzellen eine Zelltod-induzierende Wirkung hat.

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