Intermittent fasting protects against liver inflammation and liver cancer / Drug partially mimics fasting effects
Fatty liver disease often leads to chronic liver inflammation and can even result in liver cancer. Scientists from the German Cancer Research Center (DKFZ) and the University of Tübingen have now shown in mice* that intermittent fasting on a 5:2 schedule can halt this development. The fasting regime reduces the development of liver cancer in mice with pre-existing liver inflammation. The researchers identified two proteins in liver cells that are jointly responsible for the protective effect of fasting. An approved drug can partially mimic this effect.
The most common chronic liver condition is non-alcoholic fatty liver disease. It can have serious consequences: If left untreated, it can lead to liver inflammation (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), liver cirrhosis and even liver cancer. Fatty liver disease is largely considered to be a direct consequence of obesity. It is not only people in Europe and the USA who have put on enormous amounts of weight in recent decades; obesity is also becoming increasingly widespread in emerging countries such as India and China. As a result, the number of cases of liver failure and liver cancer is rising sharply in the countries affected.
"The vicious circle of an unhealthy diet, obesity, liver inflammation and liver cancer is associated with major restrictions and suffering for those affected and also represents a considerable burden on healthcare systems," says Mathias Heikenwälder, DKFZ and University of Tübingen. "We have therefore investigated whether simple dietary changes can specifically interrupt this fatal process."
Intermittent fasting has already been shown in several studies to be an effective means of reducing weight and alleviating certain metabolic disorders. Heikenwälder's team has now tested in mice whether this approach can also protect the liver from fatty degeneration and chronic inflammation.
Resistance to liver inflammation is independent of calorie intake
The animals were fed with a high-sugar and high-fat diet correspondind to the typical Western diet. One group of mice had constant access to the food. As expected, these animals gained weight and body fat and developed chronic liver inflammation.
The mice in the other group were given nothing to eat on two days a week (5:2 intermittent fasting, or 5:2 IF for short), but were allowed to eat as much as they wished on the other days. Despite the high-calorie diet, these animals did not put on weight, showed fewer signs of liver disease and had lower levels of biomarkers that indicate liver damage. In short, they were resistant to the development of MASH.
Interestingly, resistance to the development of a fatty liver was independent of the total calorie intake, as the animals immediately made up for the lost rations after the end of the fasting periods.
When experimenting with different variants of intermittent fasting, it was found that several parameters determine protection against liver inflammation: The number and duration of fasting cycles play a role, as does the start of the fasting phase. A 5:2 dietary pattern works better than 6:1; 24-hour fasting phases better than 12-hour ones. A particularly unhealthy diet requires more frequent dieting cycles.
Heikenwälder's team now wanted to find out the molecular background of the response to fasting. To this end, the researchers compared protein composition, metabolic pathways and gene activity in the liver of fasting and non-fasting mice. Two main players responsible for the protective fasting response emerged: the transcription factor PPARα and the enzyme PCK1. The two molecular players work together to increase the breakdown of fatty acids and gluconeogenesis and inhibit the build-up of fats.
"The fasting cycles lead to profound metabolic changes, which together act as beneficial detoxification mechanisms and help to combat MASH," says Heikenwälder, summarizing the molecular details.
The fact that these correlations are not just a mouse phenomenon was shown when tissue samples from MASH patients were examined: Here, too, the researchers found the same molecular pattern with reduced PPAR α and PCK1.
Are PPAR α and PCK1 actually responsible for the beneficial effects of fasting? When both proteins were genetically switched off simultaneously in the liver cells of the mice, intermittent fasting was unable to prevent either chronic inflammation or fibrosis.
The drug pemafibrate mimics the effects of PPARα in the cell. Can the substance also mimic the protective effect of fasting? The researchers investigated this question in mice. Pemafibrate induced some of the favorable metabolic changes that were observed with 5:2 fasting. However, it was only able to partially mimic the protective effects of fasting. "This is hardly surprising, as we can only influence one of the two key players with pemafibrate. Unfortunately, a drug that mimics the effects of PCK1 is not yet available," explains Mathias Heikenwälder.
Intermittent fasting as liver therapy
While Heikenwälder and his team initially focused on the effects of intermittent fasting on the prevention of MASH, they then investigated whether the 5:2 diet could also alleviate existing chronic liver inflammation.
To this end, the team examined mice that had developed MASH after months of being fed a high-sugar, high-fat diet. After a further four months of 5:2 intermittent fasting (on the same diet), these animals were compared with the non-fasting control group. The fasting mice had better blood values, less fatty liver and liver inflammation and above all: they developed less liver cancer and had fewer cancer foci in the liver.
"This shows us that 5:2 intermittent fasting has great potential - both in the prevention of MASH and liver cancer, as well as in the treatment of established chronic liver inflammation," summarizes principal investigator Heikenwälder. "The promising results justify studies in patients to find out whether intermittent fasting protects against chronic liver inflammation as well as in the mouse model."
The 5:2 fasting regimen is popular. It is considered comparatively easy to integrate into everyday life, as the fasting days can be tailored to personal needs and no specific foods are prohibited. "Nevertheless, there will always be people who can't stick to a strict diet in the long term," says Heikenwälder. "That's why we want to continue to investigate which combinations of drugs we can use to fully mimic the protective effects of fasting."
Publication:
Suchira Gallage, Adnan Ali, Jose Efren Barragan Avila, Nogayhan Seymen, Pierluigi Ramadori, Vera Joerke, Laimdota Zizmare, Jan Kosla, Xin Li, Enrico Focaccia, Suhail Yousuf, Tjeerd Sijmonsma, Mohammad Rahbari, Katharina S. Kommoss, Adrian Billeter, Sandra Prokosch, Ulrike Rothermel, Florian Mueller, Jenny Hetzer, Danijela Heide, Tim Machauer, Nisar P. Malek, Thomas Longerich, Adam J. Rose, Susanne Roth, Johannes Schwenck, Christoph Trautwein, Mohammad M Karimi, Mathias Heikenwälder: A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1
Cell Metabolism 2023, DOI
*Why was it necessary to study mice for this experiments?
A high-calorie, unbalanced diet and a sedentary lifestyle are contributing to the sharp rise in the proportion of obese people in many parts of the world. Obesity also increases the risk of a whole range of secondary diseases for those affected, including cardiovascular diseases, metabolic diseases, cancer and joint problems. Understanding these correlations and, ideally, intervening in a targeted manner is an extremely important research goal.
Several organs and organ systems are jointly involved in the development of obesity-related health consequences. The liver, pancreas, brain, lymphatic organs and fatty tissue work together here, which cannot be simulated in the culture dish. The intestine can also play a role in the development of MASH. The spontaneous development of liver cancer from a fatty liver can therefore only be recapitulated and investigated if all these factors interact.
Also crucial is the influence of immune cells that migrate from the periphery of the body into the fatty liver, are activated there and migrate back into the body, where they interact with the fatty tissue. This can only be investigated in an intact organism. Experiments with mice are also necessary to understand which length of fasting periods achieves the most favorable health results in the context of the circadian (day/night) rhythm.
Intervallfasten schützt vor Leberentzündung und Leberkrebs / Wirkstoff ahmt Fasten-Effekt teilweise nach
Eine Fettlebererkrankung zieht oft eine chronische Leberentzündung nach sich und kann sogar zu Leberkrebs führen. Intervallfasten nach dem 5:2-Schema kann diese Entwicklung aufhalten, zeigen nun Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der Universität Tübingen an Mäusen*. Bei bereits bestehender Leberentzündung reduziert das Fastenregime die Entstehung von Leberkrebs. Die Forschenden identifizierten in Leberzellen zwei verantwortliche Proteine, die gemeinsam für den schützenden Fasteneffekt verantwortlich sind. Ein bereits als Medikament zugelassener Wirkstoff kann diesen Effekt teilweise nachahmen.
Die häufigste chronische Lebererkrankung ist die nichtalkoholische Fettleber. Sie kann schwerwiegende Folgen nach sich ziehen: Unbehandelt kann sie zu Leberentzündung (metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis, MASH), Leberzirrhose und sogar zu Leberkrebs führen. Die Fettlebererkrankung gilt großenteils als direkte Folge von krankhaftem Übergewicht, der Adipositas. Nicht nur Menschen in Europa und den USA haben in den letzten Jahrzehnten enorm an Gewicht zugelegt, sondern auch in Schwellenländern wie Indien und China breitet sich die Adipositas immer mehr aus. Die Konsequenz sind stark steigende Fallzahlen von Leberversagen und Leberkrebs in den betroffenen Ländern.
„Der Teufelskreis aus ungesunder Ernährung, Adipositas, Leberentzündung und Leberkrebs ist für die Betroffenen mit großem Einschränkungen und Leiden verbunden und stellt außerdem eine erhebliche Belastung für die Gesundheitssysteme dar“, sagt Mathias Heikenwälder, DKFZ und Universität Tübingen. „Wir haben daher untersucht, ob einfache Ernährungsumstellungen diese unheilvolle Entwicklung gezielt unterbrechen kann.“
Intervallfasten hatte sich bereits in einigen Studien als wirksames Mittel zur Gewichtsreduktion und zur Linderung bestimmter Stoffwechselstörungen erwiesen. Das Team um Heikenwälder prüfte jetzt an Mäusen, ob dieser Ansatz auch die Leber vor Verfettung und chronischer Entzündung schützen kann.
Resistenz gegen Leberentzündung ist unabhängig von der Kalorienaufnahme
Die Tiere erhielten Futter, dessen zucker- und fettreiche Zusammensetzung der westlichen Ernährungsweise entspricht. Eine Gruppe der Mäuse hatte ständigen Zugang zum Futter. Diese Tiere legten wie erwartet an Gewicht und Körperfett zu und entwickelten eine chronische Leberentzündung.
Die Mäuse der anderen Gruppe bekamen an zwei Tagen pro Woche nichts zu fressen (5:2 Intervallfasten, kurz 5:2 IF), konnten sich an den anderen Tagen aber nach Belieben bedienen. Diese Tiere nahmen trotz der hochkalorischen Diät nicht zu, zeigten weniger Anzeichen für Lebererkrankung und hatten niedrigere Spiegel an Biomarkern, die Leberschäden anzeigen. Kurz: Sie waren resistent gegen die Entwicklung einer MASH.
Interessanterweise war die Resistenz gegenüber der Entwicklung einer Fettleber unabhängig von der Gesamtkalorienaufnahme, denn nach Ende der Fastenperioden holten die Tiere die entgangenen Rationen sogleich nach.
Beim Experimentieren mit verschiedenen Varianten des Intervallfastens stellte sich heraus, dass mehrere Parameter über den Schutz vor Leberentzündung entscheiden: Die Anzahl und die Dauer der Fastenzyklen spielen eine Rolle, ebenso der Beginn der Fastenphase. Ein 5:2-Diätschema wirkt besser als 6:1; 24-stündige Fastenphasen besser als 12-stündige. Eine besonders ungesunde Ernährungsweise erfordert häufigere Diätzyklen.
Das Team um Heikenwälder wollte nun den molekularen Hintergründen der Reaktion auf das Fasten auf die Spur kommen. Dazu verglichen die Forschenden Proteinzusammensetzung, Stoffwechselwege und Genaktivitäten in der Leber von fastenden und nicht-fastenden Mäusen. Dabei kristallisierten sich zwei Hauptverantwortliche für die schützende Fasten-Reaktion heraus: Der Transkriptionsfaktor PPARα sowie das Enzym PCK1. Die beiden molekularen Player arbeiten in Kooperation, um den Abbau von Fettsäuren sowie die Glukoneogenese zu steigern und den Aufbau von Fetten zu hemmen.
„Die Fasten-Zyklen führen zu tiefgreifenden Stoffwechselveränderungen, die zusammen als vorteilhafte Entgiftungsmechanismen wirken und dazu beitragen, die MASH zu bekämpfen“, fasst Heikenwälder die molekularen Details zusammen.
Dass diese Zusammenhänge kein reines Mäuse-Phänomen darstellen, zeigte sich bei der Untersuchung von Gewebeproben von MASH-Patienten: Auch hier fanden die Forscher das gleich molekulare Muster mit reduziertem PPAR α und PCK1.
Sind PPAR α und PCK1 tatsächlich ursächlich verantwortlich für die vorteilhaften Fasten-Effekte? Wurden in den Leberzellen der Mäuse beide Proteine zugleich genetisch ausgeschaltet, so konnte das Intervallfasten weder chronische Entzündung noch Fibrose verhindern.
Der Wirkstoff Pemafibrat imitiert in der Zelle die Effekte von PPARα. Kann die Substanz auch den schützenden Fasteneffekt imitieren? Auch diese Frage untersuchten die Forscher an Mäusen. Unter Pemafibrat zeigten sich einige der günstigen Stoffwechselveränderungen, wie sie auch beim 5:2-Fasten beobachtet wurden. Jedoch konnte er die schützenden Effekte des Fastens nur teilweise imitieren. „Das ist wenig überraschend, da wir mit Pemafibrat ja nur einen der beiden entscheidenden Player beeinflussen können. Ein Wirkstoff, der die Effekte der PCK1 imitiert, steht leider noch nicht zur Verfügung“, erklärt Mathias Heikenwälder.
Intervallfasten als Leber-Therapie
Hatten sich die Forscher um Heikenwälder zunächst auf die Effekte des Intervallfastens auf die Prävention der MASH konzentriert, so untersuchten sie im Anschluss, ob sich auch eine bereits bestehende chronische Leberentzündung durch die 5:2-Diät lindern lässt.
Dazu untersuchte das Team Mäuse, die nach monatelanger Fütterung mit zucker- und fettreicher Nahrung eine MASH entwickelt hatten. Nach weiteren vier Monaten 5:2–Intervallfasten (bei gleichbleibender Ernährungsform) wurden diese Tiere mit der nicht-fastenden Kontrollgruppe verglichen. Die fastenden Mäuse hatten bessere Blutwerte, weniger Leberverfettung und Leberentzündung und vor allem: Sie erkrankten seltener an Leberkrebs und wenn doch, so hatten sie weniger Krebsherde in der Leber.
„Das zeigt uns, dass 5:2-Intervallfasten ein hohes Potenzial hat – sowohl in der Prävention von MASH und Leberkrebs, als auch in der Therapie einer bereits etablierten chronischen Leberentzündung“, resümiert Studienleiter Heikenwälder. „Die vielversprechenden Ergebnisse rechtfertigen Studien an Patienten, um herauszufinden, ob das Intervallfasten ähnlich gut vor chronischer Leberentzündung schützt wie im Mausmodell.“
Das 5:2-Fastenschema ist beliebt. Es gilt als vergleichsweise gut in den Alltag integrierbar, da die Fastentage nach dem persönlichen Bedarf ausrichten werden können und keine bestimmten Lebensmittel verboten sind. „Trotzdem wird es immer Menschen geben, die ein strenge Diät nicht dauerhaft durchhalten“, so Heikenwälder. „Daher wollen wir in Zukunft weiterverfolgen, mit welchen Wirkstoff-Kombinationen wir die schützenden Effekte des Fastens vollständig nachahmen können.“
Suchira Gallage, Adnan Ali, Jose Efren Barragan Avila, Nogayhan Seymen, Pierluigi Ramadori, Vera Joerke, Laimdota Zizmare, Jan Kosla, Xin Li, Enrico Focaccia, Suhail Yousuf, Tjeerd Sijmonsma, Mohammad Rahbari, Katharina S. Kommoss, Adrian Billeter, Sandra Prokosch, Ulrike Rothermel, Florian Mueller, Jenny Hetzer, Danijela Heide, Tim Machauer, Nisar P. Malek, Thomas Longerich, Adam J. Rose, Susanne Roth, Johannes Schwenck, Christoph Trautwein, Mohammad M Karimi, Mathias Heikenwälder: A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1
Cell Metabolism 2023, DOI
* Warum für diese Arbeit Untersuchungen an Mäusen erforderlich waren:
Hochkalorische, unausgewogene Ernährung und ein bewegungsarmer Lebensstil tragen dazu bei, dass der Anteil adipöser Menschen in vielen Teilen der Welt stark ansteigt. Mit der Fettleibigkeit steigt für die Betroffenen auch das Risiko für eine ganze Reihe an Folgeerkrankungen, darunter Herz-Kreislaufleiden, Stoffwechselkrankheiten, Krebs und Gelenkleiden. Diese Zusammenhänge zu verstehen und bestenfalls gezielt zu intervenieren, ist ein herausragend wichtiges Forschungsziel.
An der Ausprägung von Adipositas-bedingten gesundheitlichen Folgen sind mehrere Organe und Organsysteme gemeinsam beteiligt. Leber, Bauchspeicheldrüse, Gehirn, lymphatische Organe und Fettgewebe wirken hier zusammen, was sich in der Kulturschale nicht nachstellen lässt. Auch der Darm kann bei der Entstehung einer MASH eine Rolle spielen. Die spontane Entstehung von Leberkrebs aus einer Fettleber kann daher nur dann rekapituliert und untersucht werden, wenn all diese Faktoren zusammenspielen.
Ganz entscheidend dabei ist auch der Einfluss von Immunzellen, die aus der Peripherie des Körpers in die Fettleber einwandern, dort aktiviert werden und wieder in den Körper zurückwandern, wo sie zB mit dem Fettgewebe interagieren – was sich nur an einem intakten Organismus untersuchen lässt. Auch um zu verstehen, welche Länge der Fastenperioden im Kontext des circadianen (Tag/Nacht-) Rhythmus die gesundheitlich günstigsten Ergebnisse erzielt, sind Versuche mit Mäusen notwendig.