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AG SCA3

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3), die auch als Machado-Joseph-Erkrankung (MJD) bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte, spät manifestierende, neurodegenerative Erkrankung, bei der es zu der Bildung typischer sog. intranukleärer Einschlusskörperchen (siehe Abbildung) und einem Absterben von Nervenzellen in bestimmten Regionen des Gehirns kommt.

Ursächlich für die Erkrankung ist die Verlängerung eines Bereiches von CAG-Wiederholungen im ATXN3 Gen. Diese resultiert im kodierten Ataxin-3 Protein in einen expandierten Bereich mit Glutamin-Wiederholungen. Somit gehört die SCA3 zu einer Gruppe von Erkrankungen, den Polyglutamin-Erkrankungen, die alle durch so eine Verlängerung eines Polyglutamin-Bereiches verursacht werden. Weitere Vertreter dieser Erkrankungsgruppe sind u.a. Morbus Huntington sowie weitere Typen Spinocerebellarer Ataxien, wobei es sich bei der SCA3 um die in Deutschland am häufigsten vorkommende Form dieser Ataxien handelt.

Kontrolle
SCA3 Patient

Gehirnschnitt aus der Brücke eines SCA3-Patienten und einer Kontrollperson, in dem Ataxin-3 sichtbar gemacht worden ist. Deutlich ist bei dem SCA3-Patienten das intranukleäre Einschlusskörperchen (Pfeil) zu sehen. (Abbildung verändert nach Schmidt et al., 1998)

Projekte

Projekte

Die genau Pathogenese der Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3) ist noch nicht bekannt.  In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Mechanismen und Hintergründe der Erkrankung. Auf molekularer, proteinbiochemischer und zellbiologischer Ebene interessieren uns für die physiologische Funktion von Ataxin-3 und die Veränderungen, die die pathologische Expansion des Polyglutamin-Bereiches auslöst. Durch Aufklärung pathophysiologischer Vorgänge bei der SCA3 versuchen wir dabei Angriffspunkt für therapeutische Intervention zu gewinnen, und testen in präklinischen Analysen mögliche Therapieansätze. Für diese Analysen verwenden wir auf zellbiologischer Ebene ein Erkrankungsmodell in Zellkultur. Globale Zusammenhänge der SCA3 im Gesamtkontext eines Organismus können nur im Tiermodell untersucht werden. Aus diesem Grund greifen wir auf transgene Mäuse zurück, in denen wir den Erkrankungsverlauf im Zeitraffer untersuchen können.

Abbildung Pathogenese der Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3)
Ein Modell der Pathogenese der SCA3

Das ATXN3 Gen mit verlängertem CAG-Bereich wird transkribiert (1) und in Ataxin-3 mit expandiertem Polyglutaminbereich translatiert (2). Die Expansion könnte aufgrund von Fehlfaltungen veränderte Protein-Interaktionen bewirken. Ataxin-3 scheint gespalten zu werden (3) und der C-Terminus mit dem Polyglutamin-Bereich gelangt in den Zellkern (4). Chaperone und Proteasomen versuchen, die Fehlfaltung zur korrigieren bzw. das fehlgefaltete Protein abzubauen (5). Jedoch kommt es zur Protein-Aggregation (6), die in der Bildung von intranukleären Einschlusskörperchen (7) resultiert. Welche Faktoren schließlich das Absterben von Nervenzellen bewirken, ist noch nicht bekannt. (Abbildung verändert nach Schöls et al., 2004).

Förderung und Zusammenarbeit

Unsere Projekte wurden und werden unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), der Europäische Union mit den europaweiten Forschungsverbund EUROSCA, dem luxemburgischen Ministerium für Kultur, Hochschulwesen und Forschung, der Fritz-Thyssen-Stiftung für Wissenschaftsförderung, dem Bundesministerium für Bildung und Forschung, Ataxia UK, National Ataxia Foundation (NAF), der Deutschen Heredo-Ataxie Gesellschaft e.V. (DHAG) und der Universität Tübingen (fortüne-Programm).

Leitung

AG Leitung

frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: Dr. rer. nat. Thorsten Schmidt


E-mail address: thorsten.schmidt@med.uni.tuebingen.de


Mehr zur Person

Dr. Thorsten Schmidt ist seit 2003 am Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik in Tübingen tätig und leitet seit 2006 die Arbeitsgruppe "SCA3". Er ist außerdem Lehrbeauftragter der Abteilung für die Ausbildung von Naturwissenschaftlern. Herr Dr. Schmidt ist Diplom-Biochemiker und studierte an der Ruhr-Universität Bochum, wo er das Biochemie-Studium erfolgreich mit dem Diplom abschloss. 2003 promovierte er in der Abteilung für Medizinische Genetik der Universität Rostock zum Dr. rer. nat..

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