SCA3 | Universitätsklinikum Tübingen

AG Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3)

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3), die auch als Machado-Joseph-Erkrankung (MJD) bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte, spät manifestierende, neurodegenerative Erkrankung, bei der es zu der Bildung typischer sog. intranukleärer Einschlusskörperchen (siehe Abbildung) und einem Absterben von Nervenzellen in bestimmten Regionen des Gehirns kommt.

Ursächlich für die Erkrankung ist die Verlängerung eines Bereiches von CAG-Wiederholungen im ATXN3 Gen. Diese resultiert im kodierten Ataxin-3 Protein in einen expandierten Bereich mit Glutamin-Wiederholungen. Somit gehört die SCA3 zu einer Gruppe von Erkrankungen, den Polyglutamin-Erkrankungen, die alle durch so eine Verlängerung eines Polyglutamin-Bereiches verursacht werden. Weitere Vertreter dieser Erkrankungsgruppe sind u.a. Morbus Huntington sowie weitere Typen Spinocerebellarer Ataxien, wobei es sich bei der SCA3 um die in Deutschland am häufigsten vorkommende Form dieser Ataxien handelt.

Leitung

Dr. rer. nat. Thorsten Schmidt, MME

Arbeitsgruppenleiter AG SCA3 / Laborleiter Forschungslabor

Telefonnummer: 07071 29-72277

E-Mail-Adresse: thorsten.schmidt@med.uni-tuebingen.de

Personenprofil: Mehr zur Person

Gehirnschnitt aus der Brücke eines SCA3-Patienten und einer Kontrollperson, in dem Ataxin-3 sichtbar gemacht worden ist. Deutlich ist bei dem SCA3-Patienten das intranukleäre Einschlusskörperchen (Pfeil) zu sehen. (Abbildung verändert nach Schmidt et al., 1998)

Die genau Pathogenese der Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3) ist noch nicht bekannt. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Mechanismen und Hintergründe der Erkrankung. Auf molekularer, proteinbiochemischer und zellbiologischer Ebene interessieren uns für die physiologische Funktion von Ataxin-3 und die Veränderungen, die die pathologische Expansion des Polyglutamin-Bereiches auslöst. Durch Aufklärung pathophysiologischer Vorgänge bei der SCA3 versuchen wir dabei Angriffspunkt für therapeutische Intervention zu gewinnen, und testen in präklinischen Analysen mögliche Therapieansätze. Für diese Analysen verwenden wir auf zellbiologischer Ebene ein Erkrankungsmodell in Zellkultur. Globale Zusammenhänge der SCA3 im Gesamtkontext eines Organismus können nur im Tiermodell untersucht werden. Aus diesem Grund greifen wir auf transgene Mäuse zurück, in denen wir den Erkrankungsverlauf im Zeitraffer untersuchen können.

Das ATXN3 Gen mit verlängertem CAG-Bereich wird transkribiert (1) und in Ataxin-3 mit expandiertem Polyglutaminbereich translatiert (2). Die Expansion könnte aufgrund von Fehlfaltungen veränderte Protein-Interaktionen bewirken. Ataxin-3 scheint gespalten zu werden (3) und der C-Terminus mit dem Polyglutamin-Bereich gelangt in den Zellkern (4). Chaperone und Proteasomen versuchen, die Fehlfaltung zur korrigieren bzw. das fehlgefaltete Protein abzubauen (5). Jedoch kommt es zur Protein-Aggregation (6), die in der Bildung von intranukleären Einschlusskörperchen (7) resultiert. Welche Faktoren schließlich das Absterben von Nervenzellen bewirken, ist noch nicht bekannt. (Abbildung verändert nach Schöls et al., 2004).

Projekte & Mitgliedschaft in Konsortien

NEURODIET - Molecular Mechanisms of Dietary Intervention on Neurodegeneration Supporting institution: BMBF (JPND)
ELAPSE-ND: European-Latin American and Caribbean collaborative project on personalised medicine for neurological disorders
Supporting institution: BMBF (EU-LAC)
SIMPATHIC - Accelerating drug repurposing for rare neurological, neurometabolic and neuromuscular disorders by exploiting SIMilarities in clinical and molecular PATHology
Supporting institution: European Commission (HORIZON)
Dissecting the role of O-GlcNAcylation in polyglutamine-related spinocerebellar ataxias
Supporting institution: National Ataxia Foundation, USA
SCA-CYP - Gene Therapy for Cerebellar Ataxias: restoring cholesterol metabolism by targeting brain cholesterol 24 hydroxylase (CYP46A1)
Supporting institution: BMBF (E-Rare)

Förderungen

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Europäische Union (EUROSCA – europaweiter Forschungsverbund)
Luxemburgisches Ministerium für Kultur, Hochschulwesen und Forschung
Fritz-Thyssen-Stiftung für Wissenschaftsförderung
Bundesministerium für Bildung und Forschung
Ataxia UK
National Ataxia Foundation (NAF)
Deutsche Heredo-Ataxie Gesellschaft e.V. (DHAG)
Universität Tübingen (fortüne-Programm)

Publikationen

Weber JJ, Czisch L, Pereira Sena P, Fath F, Huridou C, Schwarz N, Incebacak Eltemur RD, Würth A, Weishäupl D, Döcker M, Blumenstock G, Martins S, Sequeiros J, Rouleau GA, Jardim LB, Saraiva-Pereira ML, França MC Jr, Gordon CR, Zaltzman R, Cornejo-Olivas MR, van de Warrenburg BPC, Durr A, Brice A, Bauer P, Klockgether T, Schöls L, Riess O, EUROSCA Network, Schmidt T (2024) The parkin V380L variant is a genetic modifier of Machado-Joseph disease with impact on mitophagy. Acta Neuropathol. 148(1):14. (DOI: 10.1007/s00401-024-02762-6)
Pereira Sena P, Weber JJ, Bayezit S, Saup R, Incebacak Eltemur RD, Li X, Velic A, Jung J, Macek B, Nguyen HP, Riess O, Schmidt T (2023) Implications of specific lysine residues within ataxin-3 for the molecular pathogenesis of Machado-Joseph disease. Front Mol Neurosci. 19;16:1133271 (DOI: 10.3389/fnmol.2023.1133271)
Abeditashi M, Weber JJ, Pereira Sena P, Velic A, Kalimeri M, Schmidt J, Hübener-Schmid J, Hauser S, Macek B, Riess O, Schmidt T (2022) KPNB1 modulates the Machado-Joseph disease protein ataxin-3 through activation of mitochondrial protease CLPP. Cell Mol Life Sci. 79(8):401 (DOI: 10.1007/s00018-022-04372-5)
Pereira Sena P, Weber JJ, Watchon M, Robinson KJ, Wassouf Z, Hauser S, Helm J, Abeditashi M, Schmidt J, Hübener-Schmid J, Schöls L, Laird AS, Riess O, Schmidt T (2021) Pathophysiological interplay between O-GlcNAc transferase and the 3 Machado-Joseph disease protein ataxin-3. Proc Natl Acad Sci U S A. 118(47):e2025810118. (DOI: 10.1073/pnas.2025810118.)
Schmidt T, Gazou A, Rieß A, Rieß O, Grundmann-Hauser K, Falb R, Schadeck M, Heinrich T, Abeditashi M, Schmidt J, Mau-Holzmann UA, Schnabel KP (2020). The impact of an audience response system on a summative assessment, a controlled field study. BMC Med Educ. 20(1):218. (DOI: 10.1186/s12909-020-02130-4)
Weishäupl D, Schneider J, Peixoto Pinheiro B, Ruess C, Dold SM, von Zweydorf F, Gloeckner CJ, Schmidt J, Riess O, Schmidt T (2019) Physiological and pathophysiological characteristics of ataxin-3 isoforms. J Biol Chem. 294(2):644-661. (DOI: 10.1074/jbc.RA118.005801)
Sowa AS, Martin E, Martins IM, Schmidt J, Depping R, Weber JJ, Rother F, Hartmann E, Bader M, Riess O, Tricoire H, Schmidt T (2018). Karyopherin α-3 is a key protein in the pathogenesis of spinocerebellar ataxia type 3 controlling the nuclear localization of ataxin-3. Proc Natl Acad Sci U S A. 115(11):E2624-E2633. (DOI: 10.1073/pnas.1716071115