Eine neue Aufgabe für ein bekanntes Medikament - sind klinisch zugelassene Therapeutika für die HCMV-Behandlung geeignet?
HCMV gehört zur Familie der Herpesviren und ist seit Jahrtausenden weltweit verbreitet. Bei Menschen mit einem gesunden Immunsystem verläuft die Infektion in der Regel mild und ohne Symptome. Wie andere Herpesviren kann HCMV eine chronische Infektion verursachen, die dazu führt, dass das Virus ein Leben lang persistiert. Bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem, wie z. B. Empfängern von Organtransplantaten und AIDS-Patienten, kann eine HCMV-Infektion jedoch zu verheerenden Komplikationen und einem erhöhten Sterberisiko führen.
Derzeit stehen mehrere Medikamente zur Verfügung, die die Replikation des Virus hemmen. Alle zugelassenen Medikamente haben jedoch Limitationen, wie Nebenwirkungen, z.B. Nephrotoxizität und das Auftreten resistenter HCMV-Stämme.
Da HCMV zur Replikation auf zelluläre und virale Kinasen angewiesen ist, wird deren Hemmung seit langem als vielversprechende antivirale Therapie diskutiert. Ein spezifischer Inhibitor, Maribavir (MBV), wurde entwickelt, hat sich jedoch in klinischen Studien nicht bewährt. Ein Forscherteam unter der Leitung von Georgios Vavouras Syrigos und Prof. Michael Schindler stellte die Hypothese auf, dass eine Gruppe neuartiger Hemmstoffe der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6) vielversprechende Arzneimittelkandidaten gegen HCMV sein könnten. Diese CDK-Inhibitoren haben einen entscheidenden Vorteil: Sie sind von der FDA zugelassene Medikamente mit bekannter Toxizität und Pharmakokinetik und werden bereits in der Brustkrebstherapie eingesetzt.
Gemeinsam mit Kollegen von der Universität Berlin hat das Team gezeigt, dass ein spezifischer CDK4/6-Inhibitor namens Abemaciclib sehr wirksam bei der Unterdrückung der HCMV-Vermehrung ist. Die Ergebnisse der Forscher zeigen auch, dass der Inhibitor die Funktion der viralen Kinase pUL97 wirksamer blockiert als Maribavir oder die anderen CDK4/6-Inhibitoren. HCMV nutzt pUL97 normalerweise, um die antivirale Aktivität eines Wirtsabwehrproteins namens SAMHD1 zu deaktivieren. Abemaciclib verhindert diesen Schritt. Infolgedessen kann das Virus die antiviralen Abwehrmechanismen nicht ausschalten und die Virusvermehrung wird gehemmt. Die Ergebnisse ebnen den Weg für die potentielle klinische Entwicklung von Abemaciclib als neue therapeutische Option gegen HCMV in bestimmten Patientengruppen oder für die Behandlung von Infektionen mit multiresistenten HCMV-Stämmen.
Die Ergebnisse der Studie wurden jetzt in der Zeitschrift Antiviral Research veröffentlicht. Das Papier ist abrufbar unter dem folgenden Link:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354223001675.