Universitätsklinik für
Anästhesiologie und
Intensivmedizin

Allgemeinanästhetika dämpfen die Aktivität des Zentralnervensystems. Einer der wichtigsten neuronalen Mechanismen der Allgemeinanästhesie ist die positive Modulation von GABA_A-Rezeptoren durch Anästhetika. Nun gibt es aber nicht „den einen“ GABA_A-Rezeptor, es sind im Gegenteil zahlreiche Subtypen des GABA_A-Rezeptors bekannt. Welche dieser Subtypen für die Allgemeinanästhesie wichtig sind, ist jedoch ungeklärt.

Ein äußerst hilfreiches Modell hierbei stellen genveränderte Mäuse dar, bei denen z.B. ein Subtyp des GABA_A-Rezeptors so verändert wurde, dass Benzodiazepine oder Anästhetika nicht mehr über diesen speziellen GABA_A-Rezeptor-Subtyp wirken können.So bilden z.B. GABA_A-Rezeptoren mit einer beta-3-Untereinheit einen Rezeptor-Subtyp, der im Neokortex vorkommt und deshalb für die hypnotische und amnestische Wirkkomponente von Narkosemitteln verantwortlich sein könnte.

Ein experimenteller Ansatz liegt nun darin vergleichende elektrophysiologische Untersuchungen an Zellkulturen durchzuführen, die aus dem Neokortex der beta-3-Mutante und des Wildtyps stammen. Mit diesen Experimenten wird geprüft, ob dieser Rezeptor-Subtyp für die zerebralen Wirkungen von Allgemeinanästhetika von Bedeutung ist. Konkret wird z.B. die Wirkung der intravenösen Hypnotika Etomidat und Propofol auf die Netzwerkaktivität und die durch GABA_A-Rezeptoren vermittelte synaptische Übertragung quantifiziert. Analoge Untersuchungen führen wir an neuronalen Zellkulturen von diversen weiteren Mausmutanten (welche knock-in Mutationen in einer alpha-Untereinheit tragen) für eine Reihe von Benzodiazepinen durch. Die Identifikation von für die Allgemeinanästhesie relevanten Rezeptor-Subtypen kann die Entwicklung von Therapeutika voranbringen, die auf der molekularen Ebene spezifischer wirken als die derzeit verfügbaren.

Starke und häufiger wiederholte Schmerzreize können die Erregbarkeit von Nervenzellen des Rückenmarks vorübergehend oder anhaltend erhöhen. In einem solchen Fall besteht die Gefahr, dass sensorische Stimuli, die normalerweise unterhalb der Schmerzgrenze liegen, Schmerzempfindungen auslösen. Aufgrund dieses Sachverhaltes bearbeiten wir die Fragestellung, inwieweit eine unzureichende Unterdrückung der Schmerzreizleitung im Rückenmark während eines chirurgischen Eingriffes unter Narkose das Ausmaß postoperativer Schmerzen steigert und die Entstehung chronischer Schmerzzustände begünstigt. Eine zentrale Hypothese lautet dabei, dass Allgemeinanästhetika zwar die Aktivität höherer zentralnervöser Strukturen dämpfen und auf diese Weise das Bewusstsein ausschalten, nicht aber die durch Schmerzreize induzierte Aktivität im Rückenmark ausreichend unterdrücken. So plausibel diese Überlegungen auch klingen mögen: Inwieweit sie tatsächlich zutreffen ist nicht bekannt, da grundlagenorientierte Studien weitestgehend fehlen. Im Rahmen dieser Fragestellung werden die Wirkungen von Allgemeinanästhetika auf Zellverbände der Großhirnrinde und des Rückenmarks unter ex vivo-Bedingungen (Zellkulturen aus neuronalem Gewebe) charakterisiert. Hierbei steht die differentielle Analyse im Vordergrund: Reagieren kortikale und spinale Neurone unterschiedlich empfindlich auf klinisch gebräuchliche Anästhetika?