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Adresse: Hoppe-Seyler-Str. 1
72076 Tübingen


Personenprofil: 07071 29-83781


Molekulare Immunologie

Mit T-Zellen der angeborenen (γδ T-Zellen) und der erworbenen Immunität (αβ T-Zellen) bekämpft unser Immunsystem Infektionen und entartete Zellen. In der Stammzelltransplantation sind αβ T-Zellen Mediatoren des erwünschten anti-leukämischen/anti-tumoralen Effektes (Graft versus Leukemia/Tumor). Andererseits sind sie aber auch Verursacher der gefürchteten Abstoßreaktion (Graft-versus-Host-Reaktion), bei der αβ T-Zellen des Spenders die Gewebe des Empfängers zerstören oder residuelle Patienten T-Zellen das gespendete Transplantat abstoßen, aus dem sich lebensrettend ein neues, voll funktionsfähiges Immunsystem entwickeln soll.

Leitung

frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: Prof. Dr. Karin Schilbach


frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: 07071 29-84084


E-Mail-Adresse: karin.schilbach@med.uni-tuebingen.de


Laufende Förderungen, Abgeschlossene Projekte, Promotionen der Arbeitsgruppe

Ziele, Projekte und Publikationen

  • Therapien zu etablieren, die die Abstoßungsreaktion (GvHD) behandelbar machen und/oder vermeiden. Dazu untersuchen wir, wie wir ein Transplantat herstellen können, das keine alloreaktiven T-Zellen mehr enthält (graft engineering), bzw. wie man in vivo alloreaktive αβ T-Zellen depletieren kann, um eine bereits bestehende Abstoßungsreaktion zu stoppen und zu mildern.
  • Wir möchten Strategien entwickeln, die die T-Zellen des Patienten dabei unterstützen, effizient gegen den Tumor vorzugehen. Dazu untersuchen wir alleine oder in Kombination Immunzytokine, Bestrahlung sowie Modulatoren der T-Zellantwort: Checkpoint Inhibitoren.
  • Um die Wirksamkeit T-Zellbasierter Therapien auf klinischer Ebene nachzuweisen, wie z. B. eine patientenindividualisierte Impfung gegen den eigenen Tumor, charakterisieren wir die T-Zellantwort des Patienten auf funktioneller und molekularer Ebene.
  • Da wir zeigen konnten, dass Vδ1*CD4* γδ T-Zellen in αβ T-Zellen differenzieren können, untersuchen wir, was diese Transdifferenzierung triggert.
Transplantationsmedizin

Wir beschäftigen uns derzeit mit der Frage: welche T-Zellsubpopulationen müssen aus einem Stammzelltransplantat entfernt werden, damit keine GvHD ausgelöst wird? Bisher galt, dass die GvHD hauptsächlich durch naive T-Zellen induziert und getriggert wird. Die Depletion der naiven T-Zellen (CD45RA Fraktion) aus Transplantaten mobilisierter Spender brachte jedoch keine Verbesserung was die Inzidenz der GvHD anging, jedoch konnte der Schweregrad etwas gemildert werden. Im haploidenten Setting (häufige Form der Stammzelltranplantation in der Pädiatrie, Eltern werden Spender für Ihre Kinder) untersuchen wir, welche T-Zellen unter den Gedächtniszellen alloreaktiv sind. Wir haben dabei einen besonderen Fokus auf einen Aktivierungsmarker gelegt, den T-Zellen des Spenders dann exprimieren, wenn sie Zellen des Empfängers in vitro in der MLC sehen (mixed lymphocyte reaction, MLC). Durch Depletion dieses Typs an T-Zellen aus Stammzelltransplantaten sollen sichere Stammzelltransplantate generiert werden, die keine GvHD mehr auslösen. Wir möchten dann sehen, ob eine bereits bestehende Anstoßungsreaktion durch Depletion dieser alloreaktiven T-Zellen in vivo im Patienten den Verlauf der Krankheit deutlich verbessern kann.

Patientenindividualisierte, tumorspezifische Peptidvakzine

Wir monitoren die T-Zellrepertoires von Patienten nach Impfung gegen ihren eigenen Tumor. Bei dieser Art der Impfung handelt es sich um eine Peptidimpfung, bei der der Patient mit Eiweißbruchstücken (Peptiden) von Eiweißmolekülen geimpft wird, die exklusiv von seinen Tumorzellen synthetisiert werden, jedoch nicht von gesunden Körperzellen. Zur Herstellung des patientenspezifischen Impfstoffs wird aus gesundem Patientengewebe (Blut) und Tumorgewebe DNA isoliert, die Erbinformationen abgelesen (sequenziert) und die Sequenzen von gesundem mit krankem Gewebe (Tumor) miteinander verglichen. Dieser Abgleich identifiziert die im Tumor „veränderten“ Gene. Die in silico Umschreibung der Gene ins Protein sowie die Herstellung von Bruchstücken, die den T-Zellen des Patienten präsentiert werden können, zielen auf Verstärkung physiologischer Prozesse und eine langlebige breite T-Zellantwort ab, die den Patienten immun gegen seinen Tumor macht.

Anti-Tumor Immuntherapie

Wir testen immuntherapeutische Anti-Tumor Therapien auf ihre Wirksamkeit im humanisierten Mausmodell. Dazu wird Mäusen, die genetisch bedingt kein eigenes Immunsystem besitzen, ein humanes Immunsystem transplantiert. Dies erfolgt nach Bestrahlung durch Gabe von menschlichen CD34+ Stammzellen, aus denen sich im Zeitraum von 3-4 Monaten ein komplettes menschliches Immunsystem entwickelt. Dies wird durch die Gabe des Interleukins 7 in Form von Fc-IL-7 unterstützt. Die so humanisierten Mäuse erhalten dann menschliche Tumorzellen, aus denen sich in 3-4 Wochen solide Tumoren bilden. Wir untersuchen, ob innovative, immunologisch wirksame Substanzen wie Immunzytokine, Antikörper, Checkpointinhibitoren alleine oder in Kombination mit z.B. Bestrahlung und/oder Zytokin in der Lage sind, das menschliche Immunsystem gegen Tumorzellen zu aktivieren. Das Immunzytokin NHSIL12 ist eine Fusion aus IL-12 an einen Antikörper, der tote (nekrotische) Zellen erkennt (Spezifität für Histon). Raschwachsende Tumore besitzen nekrotische Areale, die durch Minderversorgung entstehen. Wir konnten zeigen, dass dort IL-12 Makrophagen in den antitumoralen M1 Typ polarisiert, Natürliche Killerzellen und γδ sowie αβ T-Zellen anlockt, die in konzertierter Aktion durch ihre Zytokinsekretion (TNF+IFN) aggressive Rhabdomyosarkome terminal im Wachstum arretieren konnten (Seneszenz-Induktion) und ihre Differenzierung in gesundes Gewebe bewirkt haben. Wir untersuchen derzeit, ob die Wirkung des Immunzytokins NHS-IL12 durch vorherige Bestrahlung des Tumors noch verstärkt werden kann. Denn Nekrose - eine besondere Form des Zelltodes - kann durch Bestrahlung im Tumor induziert werden. Damit werden mehr Bindungsstellen für das Immunzytokin NHS-IL12 geschaffen. In einem weiteren Ansatz befassen wir uns in der humanisierten Maus damit, ob eine neue Klasse von Checkpointinhibitoren in der Lage ist, eine weitere Verbesserung der anti-tumoralen Antwort gegen solide Tumore zu vermitteln. Wir möchten dies in Kombination mit dem Immunzytokin NHS-IL12 untersuchen. Die notwendigen Mittel müssen noch eingeworben werden.

Differenzierung von Vδ1*CD4* γδ T-Zellen in αβ T-Zellen

Wir möchten jetzt die Faktoren identifizieren, die diese Differenzierung triggern.
Wir konnten zeigen,

  • dass die sehr kleine Population von Vδ1+ γδ T-Zellen, die den CD4 Corezeptor exprimiert (CD4+), im inflammatorischen Milieu in αβ T-Zellen differenzieren kann
  • dass sie dabei die Stadien der Reifung analog denen der Thymozyten durchlaufen
  • dass die Differenzierungsintermediate in Körperflüssigkeiten entzündeter Gewebe nachweisbar sind (Blut, Pleuraerguß, Synovialflüssigkeit von RA Patienten, Ascites, Wunddrainage operierter Patienten)
  • dass bei der Transdifferenzierung kein preTCR aus preTα und Vβ gebildet wird sondern ein surrogat preTCR, bestehend aus der semiinvarianten Vδ1 Kette und der neugebildeten Vβ -Kette
  • dass zur Differenzierung der Vδ1+CD4+ γδ T-Zellen in αβ T-Zellen kein Thymus benötigt wird
  • Biotechnologieunternehmen CeGaT GmbH, Paul-Ehrlich-Str. 23, 72076 Tübingen
  • Prof. Dr. rer. nat. Hans-Georg Rammensee, Direktor des Interfakultären Instituts für Zellbiologie, Abt. Immunologie, Universität Tübingen
  • Prof. Dr. Bernd Pichler, Director and Chair of the Department of Preclinical Imaging and Radiopharmacy, University Hospital Tübingen
  • Prof. Dr. Matthias Eyrich, Leiter Stammzelllabore der Universitätskinderklinik und Innere Medizin II, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Würzburg
  • Prof. Dr. rer. nat. Daniela Wesch, Institut für Immunologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Die wissenschaftlichen Arbeiten der Gruppe wurden/werden gefördert durch:

  • Jürgen Manchot Stiftung
  • José Carreras Leukämie Stiftung
  • Stefan Morsch Stiftung
  • Else Übelmesser Stiftung
  • IZKF Promotionskolleg
  • DFG
  • Wilhelm Sander Stiftung
  • Reinhold Beitlich Stiftung
  • Ziegler H, Welker C, Sterk M, Haarer J, Rammensee HG, Handgretinger R, Schilbach K.  Human Peripheral CD4(+) Vδ1(+) γδT Cells Can Develop into αβT Cells. Front Immunol. 2014 Dec 17;5:645.  
  • Schilbach K, Alkhaled M, Welker C, Eckert F, Blank G, Ziegler H, Sterk M, Müller F, Sonntag K, Wieder T, Braumüller H, Schmitt J, Eyrich M, Schleicher S, Seitz C, Erbacher A, Pichler BJ, Müller H, Tighe R, Lim A, Gillies SD, Strittmatter W, Röcken M, Handgretinger R.  Cancer-targeted IL-12 controls human rhabdomyosarcoma by senescence induction and myogenic differentiation. Oncoimmunology. 2015 Mar 19;4(7):e1014760. 
  • Sonntag K, Eckert F, Welker C, Müller H, Müller F, Zips D, Sipos B, Klein R, Blank G, Feuchtinger T, Schumm M, Handgretinger R, Schilbach K.  Chronicgraft-versus-host-disease in CD34(+)-humanized NSG mice is associated with human  susceptibility HLA haplotypes for autoimmune disease.  J Autoimmun. 2015 Aug;62:55-66.  
  • Blank G, Welker C, Sipos B, Sonntag K, Müller F, Eckert F, Seitz C, Nadalin S, LaCorcia G, Königsrainer A, Snell D, Handgretinger R, Schilbach K.  Preemptive administration of human αβ T cell receptor-targeting monoclonal antibody GZ-αβTCR potently abrogates aggressive graft-versus-host disease in vivo. Ann Hematol.2015 Nov;94(11):1907-19.  
  • Welker C, Handgretinger R, Schilbach K.  Isolation and Ex Vivo Culture of Vδ1+CD4+γδ T Cells, an Extrathymic αβT-cell Progenitor. J Vis Exp. 2015 Dec7;(106):e53482.  

Zertifikate und Verbände