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Presse und Aktuelles
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Erste Gentherapie einer erblichen Augenerkrankung in Deutschland gestartet

Gemeinsame Presseinformation der Ludwig-Maximilians-Universität München und des Universitätsklinikums Tübingen

30.06.2016

Naturwissenschaftler und Mediziner aus Tübingen, München und New York haben zusammen eine gentherapeutische Behandlung von Patienten mit kompletter Farbenblindheit entwickelt. Diese Behandlung, die im Rahmen einer sogenannten Phase I/II Sicherheitsstudie durchgeführt wird, ist die erste Gentherapie einer erblichen Augenerkrankung in Deutschland und die weltweit erste Gentherapiebehandlung für Patienten mit kompletter Farbenblindheit.

 

Patienten mit kompletter Farbenblindheit leiden von Geburt an nicht nur unter dem Unvermögen Farben zu unterscheiden, sondern auch unter einer hohen Blendungsempfindlichkeit verbunden mit einer stark reduzierten Sehschärfe. Die Ursache dieser auch als Achromatopsie bezeichneten Erkrankung ist ein Defekt der Zapfen-Photorezeptoren der Netzhaut, welche für das Tages- und Farbensehen zuständig sind. In Deutschland sind rund 3000 Menschen von diesem Krankheitsbild betroffen.

 

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Papagei-Achro_268
 
Abb. 1: Scharf und bunt. So nehmen Normalsichtige ein Papageienpärchen wahr.
Abb. 2: Dasselbe Papageienpärchen aus der Sicht eines Achromaten (Simulation).
 

 

Bei etwa einem Drittel der Patienten liegt die Ursache in einem Defekt des CNGA3-Gens, des allerersten von Tübinger Forschern entdeckten Gens für Achromatopsie. Ein Team von rund 20 Ärzten und Wissenschaftlern des Departments für Augenheilkunde am Universitätsklinikum Tübingen, des Departements für Pharmazie der Ludwig-Maximilians-Universität München und der Columbia Universität in New York arbeiten seit 3 Jahren innerhalb eines internationalen Konsortiums mit dem Namen RD-CURE an der Entwicklung einer gentherapeutischen Behandlung der CNGA3-vermittelten Achromatopsie (finanziert von der Tistou und Charlotte Kerstan Stiftung).

 

Bei der Behandlung wird eine gesunde Version des defekten CNGA3-Gens in die Zellen der Netzhaut geschleust. Ins Auge eingebracht wird das Virus bei einem operativen Eingriff: Der Chirurg spritzt das therapeutische Virus direkt unter die Netzhaut, genau dorthin, wo die Zellen mit dem Gendefekt sitzen, die das Virus auch aufnehmen können. Als Träger werden sogenannte Adeno-assoziierte Viren verwendet, die am Lehrstuhl von Prof. Martin Biel der Ludwig-Maximilians-Universität München in der Arbeitsgruppe von PD Dr. Stylianos Michalakis entwickelt wurden. Prof. Biel, der Ko-Koordinator des RD Cure Konsortiums betont: „Diese Viren verursachen selbst keine Krankheit und können sich auch nicht eigenständig vermehren, weshalb sie als sehr sicher gelten und weltweit in Gentherapiestudien eingesetzt werden.“ Nach einigen Wochen sind die Zellen in der Lage, die eingeschleuste Information zu nutzen: Sie können dann ein korrektes Protein bilden, die Funktion der Zelle ist dadurch wiederhergestellt. „Das ist ungefähr so, als würde man einem Buch, in dem ein Druckfehler ist, einen Zettel beilegen mit den korrekten Worten“, beschreibt Prof. Bernd Wissinger vom Tübinger Forschungsinstitut für Augenheilkunde und wissenschaftlicher Leiter des Konsortiums, den Vorgang. „Zwar können wir den eigentlichen Fehler nicht beheben, wir haben sozusagen kein Tipp-Ex, aber wir können die korrekten, fehlerfreien Informationen hinzufügen.“

 

Der erste Patient mit Achromatopsie wurde im November 2015 an der Universitäts-Augenklinik Tübingen behandelt. Acht weitere sollen im Laufe dieses Jahres ebenfalls in Tübingen behandelt werden. Eine Aussage über den Erfolg der Behandlung wird sich erst nach der Beendigung der gesamten Studie treffen lassen, so Prof. Bartz-Schmidt, Ärztlicher Direktor der Universitäts-Augenklinik. „Für die Patienten erhoffen wir uns vor allem eine Verbesserung ihrer Blendungsempfindlichkeit und ihrer Sehschärfe.“

 

Der Standort Tübingen mit der Universitäts-Augenklinik und dem Forschungsinstitut für Augenheilkunde gilt schon seit rund 30 Jahren als eines der wichtigsten deutschen Zentren für erbliche Netzhauterkrankungen. Die Achromatopsie steht stellvertretend für eine Vielzahl von seltenen Gendefekten, die derzeit unheilbar sind und für die eine Gentherapie erstmals eine Behandlungsperspektive bieten könnte. Das RD-Cure Konsortium arbeitet deswegen auch schon an einer Gentherapie für eine andere Form einer erblichen Netzhauterkrankung, die Retinitis Pigmentosa.

Information für Patienten

Patienten oder Angehörige, die sich über klinische Studien informieren möchten, können dies unter https://clinicaltrials.gov tun. Dieses von den US-National Institutes of Health betriebene Portal ist eine Datenbank für klinische Studien einschließlich Gentherapiestudien. Betroffene sollten ihren Augenarzt um eine Überweisung an eine Augenklinik mit speziellem Schwerpunkt für erbliche Netzhauterkrankungen bitten.

 

 

Weiterführende Übersichtsartikel zum Thema

DOI 10.1055/s-0034-1368180

DOI 10.1007/s00347-015-0121-8

 

 

Medienkontakte

 

Universitätsklinikum Tübingen

Departement für Augenheilkunde

Universitäts-Augenklinik und Forschungsinstitut für Augenheilkunde

RD-CURE Koordinationsbüro

c/o Frau Dr. Nicole Weißschuh

Röntgenweg 11, 72076 Tübingen

 

Ludwig-Maximilians-Universität München

PD Dr. Stylianos Michalakis

Department Pharmazie

Pharmakologie für Naturwissenschaften

Butenandtstraße 7, 81377 München

 

 

Interview - Farbenblindheit - Sehhilfe aus dem Erbgut

Pharmakologen der LMU haben Gentherapeutika entwickelt, mit denen sich erbliche Augenkrankheiten behandeln lassen. Am Universitätsklinikum Tübingen läuft nun eine erste Studie für Patienten mit kompletter Farbenblindheit.

 

Welches Ziel hat die Studie, an der Sie beteiligt sind?

Martin Biel: Das Ziel ist es, Patienten, die an der bisher unheilbaren Krankheit Achromatopsie leiden, kurativ zu behandeln, die Symptome so weit wie möglich zu beheben.

Stylianos Michalakis: Patienten mit dieser Krankheit, in Deutschland etwa 3000, sind von Geburt an tagesblind. Sie können keinerlei Farben unterscheiden. Und sie haben eine stark verminderte Sehschärfe. Vor allem leiden sie darunter, dass bereits normale Lichtverhältnisse sie stark blenden.

Biel: Schon als Kinder müssen sie den ganzen Tag sehr dunkle Sonnenbrillen oder Kontaktlinsen gegen diese Photophobie tragen, weil selbst kleinste Lichtmengen äußerst unangenehm für sie sind. Die Ursache der Erkrankung ist ein Defekt in dem Gen CNGA3, der zur Zerstörung eines speziellen Ionenkanals in den Sehzellen führt, der für das Farbensehen absolut essenziell ist. Wir wollen die Funktionalität des defekten Gens ersetzen, indem wir eine intakte Kopie in die betroffenen Sehzellen schleusen.

 

Was genau bewirkt der Gendefekt?

Biel: Beim Sehen wird im Auge der Lichtreiz, ein physikalischer Stimulus, sozusagen in ein molekulares Event umgewandelt: Ein kleines Molekül, das sogenannte cyclische GMP wird dabei umgebaut. Die Wahrnehmung dieses Moleküls ist Sache des betroffenen Ionenkanals. Er übersetzt also Licht in ein Signal, das die Zelle verarbeiten kann. Achromatopsie-Patienten besitzen diesen Kanal nicht, sie können zwar Licht wahrnehmen, sie haben also einen Sensor dafür, können diese Signale aber nicht so verarbeiten, dass sie dort anlanden, wo die Bilder entstehen, in der Sehrinde des Gehirns.

 

Zuständig für das Gentherapie-Projekt mit der Bezeichnung RD-Cure ist ein Konsortium von Ärzten und Wissenschaftlern aus Tübingen und München. Welche Rolle haben Sie in der Zusammenarbeit?

Biel: Wir arbeiten schon seit etwa 20 Jahren mit Kollegen in Tübingen zusammen, auch auf dem Gebiet der Achromatopsie. Wir an der LMU haben über Jahre hinweg die molekulare Maschinerie des Ionenkanals detailliert untersucht. Wir haben durch gezielte Genmodifikation ein Mausmodell der Achromatopsie hergestellt, die Symptome der Farbenblindheit zeigt. Zusammen mit den Tübinger Kollegen haben wir eine Strategie entwickelt, die Maus zu behandeln und die Gentherapie zunächst in diesem Tiermodell zu erproben. Herr Michalakis hat dafür eine Reihe viraler Vektoren entwickelt, um die Genkopie in die Sehzellen einzuschleusen. Die Tests haben sich als so erfolgreich erwiesen, dass nun eine Behandlung menschlicher Patienten möglich ist. Unser Part ist auch hier die Vektorentwicklung und das Design der viralen Fähren. Die Tübinger sind zuständig für den gesamten klinischen Teil, für die Eingriffe und die Durchführung der klinischen Studie. Das Projekt wird gefördert von der „Tistou & Charlotte Kerstan Stiftung“.

 

Wie läuft eine solche Gentherapie ab?

Michalakis: Die Gentherapie zielt darauf ab, die Funktion des defekten Gens zu ersetzen. In unserem Fall tauschen wir das Gen nicht aus, wir ergänzen es nur: Wir schleusen eine gesunde Kopie des Gens in die Zellen ein.

Biel: Das kranke Gen im Genom bleibt, das stört die Patienten nicht, weil es inaktiv ist. Wir fügen ein intaktes Gen hinzu – aber es wird nicht in das Genom eingebaut und interferiert nicht mit anderen Genen. Auch wenn es außerhalb des eigentlichen Genoms bleib, bekommt die Zellmaschinerie den Befehl, es zu nutzen und den fehlenden Ionenkanal nach dieser Bauanleitung zu fertigen.

Michalakis: Um das intakte Gen in die Zielzellen, die Sehzäpfchen, zu schleusen, nutzen wir sogenannte Adeno-assozierte Viren (AAV) als Genfähren. Wir haben sie so modifiziert, dass das sogenannte CNGA3-Gen, das den Ionenkanal codiert, genau in der Zielzelle exprimiert wird. Solche rekombinanten Viren, sogenannte Vektoren, stellen wir normalerweise selbst im Labor her, für die Humanstudie hat das ein von uns beauftragter Arzneimittelhersteller gemacht.

 

Welche Elemente machen den Vektor denn besonders passend für die betroffenen defekten Sinneszellen?

Michalakis: Die Zielzellen innerhalb des Gewebeverbundes in der Netzhaut sind Nervenzellen. Bei solchen Neuronen fallen schon eine ganze Reihe von Vektoren flach, weil sie die Zellen per se nicht befallen können. Adeno-assoziierte Viren sind dagegen besonders gut dafür geeignet; sie können an bestimmte Oberflächenstrukturen der Nervenzellen andocken. Sie exprimieren die Gene besonders effizient und sie kommen gut durch die extrazelluläre Matrix hindurch, die Zielzellen unter der Netzhaupt umgibt – alles entscheidende Voraussetzungen für einen Erfolg.

 

Wie sicher ist die Genfähre, die sie verwenden?

Biel: Die Adeno-assoziierten Viren werden von vielen Forschungsgruppen weltweit seit langem untersucht. Es gibt auch schon das erste Gentherapie-Medikament auf der Basis solcher Viren. Nach allem also, was man weiß, sind sie äußerst sicher. Bislang ist keine humane Erkrankung bekannt, die durch diese Viren hervorgerufen würde. Wir wissen außerdem, dass sie nicht ins Genom integrieren. Sie können also nicht die Struktur unserer Gene stören wie Retroviren etwa, die andernorts zur Konstruktion von Genfähren verwendet wurden. Sie können nicht in das normale Business des Zellkerns eingreifen. Sie bieten eine Zusatzfunktion, sie machen etwas, was vorher nicht da war, sie ändern aber nicht das Grundprogramm der Zelle.

Michalakis: Bei unseren rekombinanten Viren ist zudem nahezu das gesamte Genom ersetzt durch die sogenannte Expressionskassette, sozusagen die Ladung auf der Genfähre. Es fehlen Schlüsselelemente, diese Viren sind nicht replikationsfähig, sie können sich in unserem Körper nicht vermehren. Ein dritter Sicherheitsaspekt: Es handelt sich um eine lokale Anwendung. Die Viren werden in das Auge appliziert, in ein geschlossenes System. Das reduziert auch die Gefahr von Immunantworten des Organismus, mit denen man rechnen muss, wenn Viren oder fremde DNA systemisch und eben nicht lokal in den Körper gelangen. In unserem Fall können sich die Viren und die eingeschleuste DNA nicht außerhalb der Applikationsstelle, einem kleinen Kompartiment unter der Netzhaut, verteilen.

 

Wie sieht die Behandlung praktisch aus? Wie ergeht es den Patienten dabei?

Biel: Es ist ein kleiner operativer Eingriff, unter Narkose wird den Patienten mit einer ultrafeinen Kapillare eine gewisse Virusmenge unter die Netzhaut injiziert. Die Retina hebt sich dabei ein Stückchen ab und bildet eine kleine Blase. Die Viren werden dann resorbiert, nach einer gewissen Zeit setzt sich die Retina wieder ab. Diesen Prozess können die Ärzte nichtinvasiv verfolgen.

 

Und im Normalfall reicht eine einmalige Injektion?

Michalakis: Eine einmalige Injektion sollte zu einer lebenslangen Expression des intakten Gens in den Sehzellen führen. Bei der jetzigen Studie mit neun Patienten steht klar die Frage der Sicherheit der Methode im Vordergrund, wie bei sogenannten Phase-I-Studien üblich. Darüber hinaus geht es in der Studie um die Dosisfindung. Zusätzlich sind einige sekundäre Endpunkte definiert, die auf die Wirksamkeit des Therapieansatzes schließen lassen.

 

Was sind die nächsten Schritte?

Michalakis: Für solche sogenannten Arzneimittel für neuartige Therapien, wie es Gentherapeutika sind, ist das Studiendesign relativ schlank. Eventuell schließt sich daran schon eine abschließende sogenannte Phase-III-Studie an, meist jedoch eine Phase-II-Studie, in der eine größere Zahl von Patienten mit einer von uns als optimal erachteten Dosis behandelt wird.

 

Ist die Behandlungsmethode vom Prinzip her auf andere Augenleiden übertragbar?

Michalakis: Derzeit sind bereits 200 Gene bekannt, deren Defekte zu monogenetischen Krankheiten am Auge führen, es gibt sicher noch deutlich mehr. Allein 50 verschiedene Gene können die sogenannte Retinitis pigmentosa auslösen, eine degenerative Erkrankung der Netzhaut. Auch kennen wir schon sechs Gendefekte für das Krankheitsbild der Achromatopsie, die wohl auf ähnliche Weise wie der im CNGA3-Gen einer Gentherapie zugänglich sind.

Biel: Es gibt aber auch Gene, die verschiedene Krankheiten verursachen, je nachdem, an welcher Stelle des Gens der Defekt auftritt. Die 200 sind eher eine konservative Schätzung. Und immer, wenn nur ein Gen für den Defekt sorgt, bietet sich prinzipiell eine Gentherapie an, bei der intakte Gene supplementiert werden, wie wir es jetzt erproben.

Michalakis: Im Rahmen des Konsortiums bereiten wir eine zweite klinische Studie vor, mit der wir in etwa eineinhalb Jahren beginnen wollen. Dabei geht es um die Retinitis pigmentosa. Primär betroffen sind bei dieser bislang nicht heilbaren Krankheit nicht die Sehzapfen, sondern die Stäbchen. Die Stäbchen brauchen wir nicht tagsüber, aber bei Dämmerlicht für das sogenannte Nachtsehen; viele Patienten haben zunächst wenig Beschwerden. Das Problem ist aber, dass die Stäbchen über die Zeit degenerieren und absterben. Und nimmt ihre Zahl zu sehr ab, degenerieren und sterben sekundär auch die durch den Gendefekt nicht direkt betroffenen Zapfen. Die Patienten haben dann ein eingeschränktes Tagessehen. Das geht von der Peripherie aus, das Blickfeld verengt sich, es entsteht der sogenannte Tunnelblick. Mit 40 bis 50 Jahren wird ein Gutteil der Patienten auch blind. Hier zielt der Therapieansatz also darauf ab, möglichst früh die Stäbchen zu retten und damit die sekundäre Degeneration der Zapfen zu verhindern.

 

 

Prof. Dr. Martin Biel ist Inhaber des Lehrstuhls Pharmakologie für Naturwissenschaften an der LMU. Dr. Stylianos Michalakis ist Privatdozent und Nachwuchsgruppenleiter am Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaften der LMU.

 

 

 

 
 

Folienvorträge zum Herunterladen

 

Dr. med. Olav Hagemann

Vorsitzender der Achromatopsie-Selbsthilfe; Facharzt für Laboratoriumsmedizin

 

 
 

Prof. Dr. med. Dominik Fischer

Klinischer Leiter der RD-Cure Studie; Facharzt für Augenheilkunde am Universitätsklinikum Tübingen

 

 
 

Prof. Dr. rer. nat. Bernd Wissinger

Koordinator der RD-Cure Studie; Professor für Molekulargenetik der Sinnessysteme und Leiter des Molekulargenetischen Labors des Forschungsinstituts für Augenheilkunde am Uniklinikum Tübingen

 

 






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