Institut für Medizinische Virologie und Epidemiologie der Viruskrankheiten

Wirtszellen sind mit einer Vielzahl antiviraler Faktoren ausgestattet, die spezifische Schritte des viralen Replikationszyklus hemmen können. Während diese sog. Restriktionsfaktoren einen wichtigen Bestandteil der angeborenen Immunantwort darstellen und uns vor vielen (neu auftretenden) viralen Pathogenen schützen, haben einige Viren wirksame Mechanismen entwickelt, um diesen antiviralen Faktoren zu entgehen. Ein Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der Identifizierung und Charakterisierung weiterer Proteine, die die Virusreplikation unterdrücken. Kürzlich konnte unser Labor beispielsweise zeigen, dass die Guanylat-bindenden Proteine 2 und 5 (GBP2/5) breite antivirale Aktivität ausüben, indem sie die proteolytische Reifung viraler Glykoproteine hemmen (Braun et al., 2019). Da GBP2 und GBP5 virale Pathogene nicht direkt angreifen, sondern die zelluläre Protease Furin hemmen, untersuchen wir derzeit mögliche Nebenwirkungen dieses antiviralen Mechanismus auf die infizierte Zelle.

In unserem Labor verwenden wir vorrangig Retroviren wie Humane Immundefizienviren (HIV-1, HIV-2) und Affen-Immundefizienzviren (SIVs), sowie Coronaviren (z. B. SARS-CoV-2) als Modellorganismen. Trotz ihrer geringen Genomgröße gelingt es diesen Viren, sich in ihren Wirten effizient zu vermehren und auszubreiten. Dies wird teilweise dadurch ermöglicht, dass viele virale Proteine mehrere Funktionen ausüben und die antivirale Immunantwort auf verschiedene Arten umgehen. Untersuchungen in unserem Labor haben beispielsweise ergeben, dass das virale Protein U (Vpu) von HIV-1 und SIV nicht nur den antiviralen Faktor Tetherin ausschalten kann, sondern auch das Immunsystem unterdrückt, indem es die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB hemmt (Langer et al., 2019; Hotter et al., 2017). In Abwesenheit von Vpu, induziert NF-κB die Expression von Interferonen und weiteren antiviralen Faktoren. Darüber hinaus verringern Vpu-Proteine verschiedener Gruppen von HIV-1 und mehrerer SIV-Spezies auch die Menge von HLA-C an der Oberfläche infizierter Zellen, um deren Abtötung durch zytotoxische T-Zellen zu verhindern (Hopfensperger et al., 2020). Interessanterweise hat das zweite Humane Immundefizienzvirus (HIV-2), welches natürlicherweise kein vpu-Gen besitzt, einen unabhängigen Mechanismus entwickelt und reduziert die HLA-C-Expression an der Zelloberfläche mit Hilfe des viralen Proteins Vif (Hopfensperger et al., 2020). In aktuellen Studien untersuchen wir, wie verschiedene Coronavirus-Proteine die HLA-Expression modulieren und die Interferon-vermittelte Immunantwort in infizierten Zellen unterdrücken.

Als Folge des ständigen Wettrüstens von Viren und ihren Wirten zählen zelluläre antivirale Faktoren zu den sich am schnellsten entwickelnden Proteinen. Sie sind daher evolutionär häufig wenig konserviert, und viele von ihnen verhindern die erfolgreiche Übertragung viraler Pathogene zwischen verschiedenen Wirtsspezies. So konnten wir beispielsweise zeigen, dass der antivirale Faktor Tetherin eine wichtige Barriere für die zoonotische Übertragung von Affen-Immundefizienzviren auf den Menschen darstellt (Sauter et al., 2009; Sauter et al., 2010; Heusinger et al., 2018; Sauter und Kirchhoff, 2019). Dennoch gelang es einigen Immundefizienzviren, sich erfolgreich an ihren neuen menschlichen Wirt anzupassen und Mechanismen zu entwickeln um menschliches Tetherin auszuschalten. Diese Viren breiteten sich erfolgreich in der menschlichen Bevölkerung aus und führten zur HIV/AIDS-Pandemie. Unsere Ergebnisse verbessern daher das Verständnis der molekularen Eigenschaften von Viren, die für eine effiziente Ausbreitung im Menschen erforderlich sind.

Das menschliche Genom enthält Hunderttausende sogenannte endogene Retroviren, die das Ergebnis vergangener Begegnungen mit einst infektiösen Retroviren darstellen. Obwohl humane endogene Retroviren (HERVs) keine infektiösen Viruspartikel produzieren, spielen sie eine Schlüsselrolle bei verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen. Während einige von ihnen zur Entstehung von Krankheiten wie Krebs beitragen können, werden andere vom menschlichen Organismus für physiologische Vorgänge ausgenutzt. So regulieren retrovirale Promotor- und Enhancer-Elemente beispielsweise die Expression einer Vielzahl zellulärer Gene. In einer aktuellen Studie konnten wir zeigen, dass auch die Expression der beiden antiviralen Faktoren GBP2 und GBP5 durch zwei endogene retrovirale Promotoren gesteuert wird. Interessanterweise werden diese retroviralen Promotorelemente in T-Zellen nach HIV-1-Infektion aktiviert (Srinivasachar Badarinarayan et al., 2020). Das menschliche Immunsystem nutzt also retrovirale Sequenzen um die angeborene Immunantworten gegen HIV-1 und andere virale Pathogene zu regulieren.