Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Kinderheilkunde IV
Neonatologie, neonatologische Intensivmedizin

Fehlgeburten sind eine der wichtigsten Schwangerschaftskomplikationen überhaupt. Mindestens 25%, wahrscheinlich bis zu 50% aller Frauen erleben einen Fehlgeburt. Damit es während der Schwangerschaft zu keiner Abstoßung des Feten und damit zu einer Fehlgeburt kommt, muss das mütterliche Immunsystem so reguliert werden, dass es den fremden Organismus „toleriert“. Myeloide Suppressorzellen (MDSC) sind myeloide Zellen mit hemmender Aktivität auf andere Immunzellen. Wir konnten zeigen, dass es während einer Schwangerschaft zu einer Akkumulation von MDSC kommt und dass diese Zellen wichtig sind für den Schwangerschaftserhalt. Das MHC-I-Molekül HLA-G (human leucocyte antigen G) ist ein immunregulatorisches Molekül das hauptsächlich in der Schwangerschaft exprimiert wird. In unserem Projekt untersuchen wir den Einfluss von HLA-G auf die Akkumulation und Funktion von MDSC während der Schwangerschaft und auf den Schwangerschaftserhalt. Ziel ist es, die Basis für eine immunologische Therapie bei Fehlgeburten zu entwickeln.

Projektverantwortliche: Stefanie Dietz, M. Sc.

Funding: DFG Sachbeihilfe

Infektionen sind eine der wichtigsten Komplikationen bei der Behandlung von Frühgeborenen und nicht selten Ursache für Tod oder schwere Folgeerkrankungen. Die erhöhte Anfälligkeit für Infektionen bei Neu- und Frühgeborenen wird auf einen veränderten Funktionszustand des Immunsystems zurückgeführt. Die meisten Infektionen bei Neugeborenen gehen von den Schleimhäuten aus, insbesondere im Magen-Darm-Trakt aus. Daher ist das dort lokalisierte Immunsystem (mukosales Immunsystem) und die Zusammensetzung der Darmflora beim Neugeborenen besonders wichtig. Bisher ist nur wenig darüber bekannt, wie die Ausreifung des mukosalen Immunsystems und die Etablierung der gesunden Darmflora reguliert wird. Muttermilch enthält neben einer optimalen Nährstoffzusammensetzung auch Immunzellen. Wir konnten zeigen, dass relevante Zahlen an immunregulatorisch wirkenden myeloiden Suppressorzellen (MDSC) in der Muttermilch enthalten sind. In unserem Projekt untersuchen wir die Bedeutung von MDSC in der Muttermilch für die Immunregulation des Neugeborenen und die Etablierung der Darm-Flora. 

Projektverantwortlicher: Dr. rer. nat. Marco Ginzel

Funding: Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie (DGPI), Medizinische Fakultät Tübingen, DFG Sachbeihilfe

Die neonatale Sepsis ist eine der wichtigsten Todesursachen von Neu- und Frühgeborenen. Nicht selten kommt es infolge einer Infektion zu schwerwiegenden Komplikationen wie der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) oder der periventrikulären Leukomalazie (PVL). Die erhöhte Infektanfälligkeit wird zurückgeführt auf eine veränderte Reaktion neonataler Immunzellen im Vergleich zu Immunzellen des Erwachsenen. Immun-Checkpoint-Moleküle (ICM) sind inhibitorische Rezeptoren, die von Immunzellen exprimiert werden und immunsuppressive Signalwege im Rahmen der T-Zell-Aktivierung vermitteln. Besondere Bedeutung erlangten ICM im Rahmen der Krebstherapie; hier konnten in den letzten Jahren beeindruckende therapeutische Erfolge durch die Blockade von ICM mittels Immun-Checkpoint Inhibitoren (ICI) und eine daraus resultierende Aufhebung der immunologischen Toleranz gegenüber dem Tumor erzielt werden. In unserem Projekt untersuchen wir die Expression von ICM auf Immunzellen des Neugeborenen und deren Bedeutung für die neonatale Immunantwort.

Projektverantwortliche: Dr. med. Kriszta Molnàr

Funding: Medizinische Fakultät Tübingen, PATE-Programm mit der Abteilung für Immunologie (Prof. Dr. Alexander Weber)

Einer der wichtigsten Gründe für Frühgeburtlichkeit ist die Präeklampsie (PE), welche in 2 von 10 Schwangerschaften auftritt. Die PE ist eine hypertensive Schwangerschaftserkrankung, die nur durch die Geburt des Kindes "geheilt" werden kann. Pathogenetisch spielen für die PE eine gestörte Trophoblasteinwanderung und ein vermindertes Spiralarterienremodelling, sowie immunologische Veränderungen eine Rolle.

Myeloide Suppressorzellen (MDSC) sind myeloide Zellen mit suppressiver Wirkung auf andere Immunzellen, welche unter pathologischen Zuständen wie Tumorerkrankungen und Infektionen akkumulieren und die Immunantwort unterdrücken. Unsere Gruppe konnte zeigen, dass MDSC auch während der physiologischen Schwangerschaft im mütterlichen und fetalen Organismus akkumulieren und eine Bedeutung für die Aufrechterhaltung der fetomaternalen Toleranz haben. Die Rolle von MDSC bei der Pathogenese der PE ist bisher nicht untersucht.

In diesem Projekt untersuchen wir die Bedeutung von MDSC für die Pathogenese der Präeklampsie und die Interaktion von ATP/Adenosin mit MDSC als möglichen zugrundeliegenden Mechanismus.

Projektverantwortliche: Stefanie Dietz, M. Sc.

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine chronische Atemwegserkrankung und mit einer Häufigkeit von bis zu 40% eine der wichtigsten Komplikationen bei sehr kleinen Frühgeborenen. Die BPD ist eng assoziiert mit einem schlechten neurologischen Outcome und einer verminderten Lungenfunktion im späteren Leben. Bisher sind die Optionen zur Prävention der BPD sehr limitiert. 

Lange Zeit galt die Lunge als „steriles“ Organ, in den letzten Jahren konnte jedoch eine Reihe von Studien zeigen, dass auch die Lungen ein Mikrobiom beherbergen und dass die Kolonisation der Lungen bei Neugeborenen wichtig für die Ausreifung des pulmonalen Immunsystems ist. 

Ansätze zur Modulation des Mikrobioms durch Probiotika zur Prävention von Erkrankungen wurden bereits vielfach untersucht. Das für die Neonatologie bedeutendste Beispiel ist die orale Applikation von Probiotika (Lactobacilli und Bifidobacterium spp.) zur Prävention der NEC. Für Atemwegserkrankungen konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass oral, sowie intranasal verabreichte Probiotika (Lactobacilli und Bifidobacterium spp.) vor pulmonalen Infektionen und Asthma schützen. Für die BPD gibt es lediglich Daten, die als Nebeneffekt in Studien, in denen eigentlich der Effekt einer oralen Probiotikagabe auf das Auftreten der NEC untersucht wurde, auch die Auswirkung auf die BPD analysierten, hier jedoch keine günstigen Effekte nachweisen konnten. Bisher ist aber noch völlig unklar, ob oral verabreichte Probiotika das Lungenmikrobiom überhaupt beeinflussen. Studien, in denen Probiotika inhalativ oder wenigstens intranasal oder oropharyngeal verabreicht wurden existieren bisher nicht. 

In diesem Teilprojekt untersuchen wir die Rolle des Atemwegsmikrobioms für die Pathogenese der BPD und wollen die Applikation von inhalativen Probiotika als möglichen präventiven Ansatz im Tiermodell testen.

Projektverantwortliche: Jessica Rühle, M. Sc., cand. med. Xenia Rückle

Funding: Jürgen Manchot Stiftung, IZKF-Promotionskolleg der Medizinischen Fakultät Tübingen

Neonatale bakterielle Infektionen sind eine der wichtigsten Todesursachen von Frühgeborenen. Man unterscheidet die frühe Neugeborenensepsis (early onset sepsis, EOS), welche unmittelbar nach der Geburt auftritt von der späten Neugeborenensepsis (late onset sepsis, LOS), die sich nach vollendeten 72 Lebensstunden manifestiert. Viele der auslösenden Erreger der LOS können bereits vor der Erkrankung im Darm des Kindes nachgewiesen werden. 

Das intestinale Mikrobiom – die Gesamtheit aller Bakterien im Darm – beginnt sich unmittelbar nach der Geburt zu entwickeln. Eine frühe Antibiotikatherapie führt zu einer veränderten Mikrobiom-Zusammensetzung und gilt als Risikofaktor für die Entwicklung einer LOS. Im Jahre 2013 wurde von der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) ein Screening von Frühgeborenen auf potentiell pathogene Erreger im Stuhl eingeführt, um Ausbruchssituationen vorzubeugen. In diesem Projekt wird im Rahmen einer retrospektiven Datenanalyse untersucht, ob eine frühe Antibiotika-Therapie die Besiedlung von Frühgeborenen mit potentiell pathogenen Keimen beeinflusst. 

Projektverantwortliche: cand. med. Caren Bubser

Funding: IZKF-Promotionskolleg der Medizinischen Fakultät Tübingen

Das intestinale Mikrobiom trägt wesentlich zu den physiologischen Vorgängen im Körper bei. Es schützt vor Infektionen, hilft bei der Aufschlüsselung wichtiger Nahrungsbestandteile sowie beim Abbau von Toxinen und Karzinogenen in der Nahrung und produziert essentielle Aminosäuren und Vitamine. Außerdem scheint das intestinale Mikrobiom eine entscheidende Rolle bei der Reifung des Immunsystems in der Neonatalzeit sowie auch bei der Immunregulation im späteren Leben zu spielen. Umgekehrt kann das Mikrobiom im Falle einer pathologischen Zusammensetzung (Dysbiose) auch an der Entstehung verschiedenster Erkrankungen wie chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Adipositas, Diabetes oder Allergien beteiligt sein. 

Hinsichtlich der Bedeutung des intestinalen Mikrobioms für einen erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf ist bisher wenig bekannt. Verschiedene Studien konnten einen Zusammenhang zwischen einer bakteriellen Vaginose, d.h. einer atypischen vaginalen Besiedlung v.a. mit Anaerobiern, und Frühgeburtlichkeit, bzw. späten Aborten aufzeigen. Auch konnte gezeigt werden, dass es während der Schwangerschaft zu Veränderungen in der Komposition des intestinalen Mikrobioms kommt. Bisher ist jedoch nicht untersucht, ob die Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms vor Eintritt der Schwangerschaft Auswirkungen auf deren Verlauf hat. Dieser Frage wollen wir uns in diesem Projekt nähern.

Projektverantwortliche: Natascha Köstlin-Gille, cand. med. Anna Herbst

Die Neonatale Sepsis ist eine der Hauptursachen für neonatale Morbidität und Mortalität. Faktoren die zur erhöhten Infektanfälligkeit in der Perinatalzeit betragen sind bisher nur unvollständig verstanden. Myeloide Suppressorzellen (MDSC) sind myeloide Zellen mit immunsuppressiven Eigenschaften, die während der Fetal- und Neonatalzeit in deutlich erhöhter Zahl vorkommen. Welche Rolle MDSC in der Neugeborenensepsis spielen ist bisher unklar. In dem Projekt wird in einem murinen Modell der neonatalen Sepsis die Bedeutung von MDSC für die Erregerabwehr und die Entzündungskontrolle untersucht. 

Projektverantwortlicher: Julian Schwarz

Funding: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Das Mikrobiom insbesondere des Gastrointestinaltrakts ist ein wesentlicher Faktor für Gesunderhaltung und Krankheit. Die wesentliche Prägung des Mikrobioms findet in der Neonatalzeit statt. Welche Faktoren die Etablierung eines gesunden Mikrobioms hervorrufen ist bisher unklar. Myeloide Suppressorzellen (MDSC) sind myeloide Zellen mit immunsuppressiven Eigenschaften, die während der Neonatalzeit in deutlich erhöhter Zahl vorkommen. Ob  MDSC an der Regulation der Inflammationsantwort während der Etablierung des intesinalen Mikrobioms eine beteiligt sind, ist unklar. In dem Projekt wird in verschiedenen Mausmodellen die Interaktion des neonatalen Immunsystems mit dem sich entwickelnden Mikrobiom untersucht. Insbesondere wird die Wirkung von MDSC im Intestinaltrakt auf Mikrobiom-assoziierte Entzündungsreaktionen ermittelt. Das Projekt ist Teil des Forschungskonsortiums PRIMAL https://primal-studie.de/primal-consortium/

Projektleitung: PD Dr. med. Christian Gille

Funding: Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)

Mechanismen, die fetale Immunfunktionen regulieren und postpartal zur Reifung des Immunsystems führen, sind wenig verstanden. Ein wesentlicher Faktor zur Funktionsanpassung von Immunzellen ist der Sauerstoffpartialdruck (pO2). Intrauterin herrscht ein ähnlich niedriger pO2 wie in entzündetem Gewebe, der Zustand des Fetus wird als „physiologisch hypoxisch“ bezeichnet. Mit der Geburt steigt der pO2 rasch an. Ob der fetal niedrige und postnatal steigende pO2 Auswirkungen auf die Funktionsweise von Immunzellen hat und für die Reifung des Immunsystems wichtig ist, ist unklar. In dem Projekt wird die Hypothese überprüft, dass die Funktion des fetalen Immunsystems, die verminderte Abwehrleistung des postnatal und die Reifung des Immunsystems durch den Wechsel von niedrigem zu hohem pO2 reguliert wird.

Projekverantwortlicher: Julian Schwarz, Cand. med. Kevin Stefan

Funding: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine chronisch entzündliche Lungenerkrankung bei Frühgeborenen. 15-30% aller Säuglinge mit sehr niedrigem Geburtsgewicht sind betroffen, was zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität während der ersten Lebenstage sowie zu langfristigen Folgen und Entwicklungsstörungen führt. Unkontrollierte und anhaltende Entzündungen, die durch myeloische Zellen wie Neutrophile und Monozyten vermittelt werden, spielen eine zentrale Rolle bei der BPD-Entwicklung. Die Kolonisation mit Ureaplasma spp. wurde als relevanter Risikofaktor identifiziert. Myeloide Suppressorzellen (MDSC) sind myeoide Zellen mit immunsuppressiven Eigenschaften, die eine potenzielle Rolle bei der Infektionsabwehr und der Kontrolle von Entzündungen bei Neugeborenen spielen. Wie MDSC die Kolonisation und Infektion von Neugeborenen mit Ureaplasma spp. beeinflussen ist unklar. In dem Projekt wird die Interaktion von MDSC und Ureaplasma in einem in-vitro-Infektionsmodell untersucht. 

Projektverantwortliche: Cand. med. Hanna Rippel-Rex

Funding: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Neuere Untersuchungen zeigen, dass nicht nur Zellen der adaptiven Immunität sondern auch der angeborenen Immunität ein zelluläres Gedächtnis aufbauen können. In dem Projekt wird die Fähigkeit von neonatalen Immunzellen untersucht, Gedächtnisfunktionen zu entwickeln.

Projektverantwortliche: Dr. rer. Nat. Bärbel Spring

• Prof. Handgretinger, Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Abteilung Onkologie (Etablierung eines humanisierten Mausmodells mit Nabelschnurblutstammzellen)
• Dr. Kirsten Lauber, Department für Innere Medizin, Sektion Molekulare Gastroenterologie (Phagozytose von apoptotischen Partikeln durch neonatale Monozyten)
• Dr. Matthias Krusch, Department für Innere Medizin, Abteilung Onkologie (Untersuchung des CD95-Signaltransduktionswegs bei neonatalen Monozyten)
• Prof. Sandra Beer-Hammer, Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Tübingen

• Prof. Orlikowsky, Universitätsklinikum Aachen, Sektion für Neonatologie (Neonatale Monozyten)
• Prof. Spittler, Klinikum der Universität Wien, Abteilung Experimentelle Chirurgie (Untersuchung des Toll-like-Rezeptor Signalwegs bei neonatalen Monozyten)
• Prof. Kempf, Universitätsklinikum Frankfurt (Bakterielle Sepsis)
• Prof. Martin Lacher, Abteilung für Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Leipzig
• Prof. Jürgen Pollheimer, Abteilung für feto-maternale Medizin, Universität Wien
• Prof. Christoph Härtel, Abteilung für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
• Prof. Andreas Müller, Abteilung für Neonatologie, Universitätsklinikum Bonn
• Dr. rer. nat Shrey Kohli, Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universitätsklinikum Leipzig
• Prof. Holger Eltzschig, Department of Anesthesiology at the University of Texas, USA
• Prof. Simon Robson, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA