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Forschungsschwerpunkte

Die derzeitigen Forschungsprojekte sind darauf gerichtet, Hirntumoren gegenüber anderem Gewebe (z.B. Entzündungen, Fibrosen, Infarkte) bildgebend abzugrenzen und Metastasen (insbesondere des Prostatakarzinoms) in Lymphknoten spezifisch darzustellen.

Hintergrund

Die bisherigen in der klinischen Routine bei der Magnetresonanz (MRT)- und Computertomographie (CT) verwendeten Kontrastmittel (z.B. Gadolinium-Komplexe und Triiodobenzoesäure-Derivate) reichern sich nicht nur im Zwischenzellraum von Entzündungs-, sondern auch von Tumorgewebe an.
Da diese Substanzen sowohl von Zellen im tumorösen als auch gesunden Gewebe nicht in das Zytoplasma aufgenommen werden, führen sie nur zu einer unspezifischen interstitiellen Darstellung des Gewebes. Die Stärke der Aufnahme in den Zwischenzellraum ist abhängig von der Stärke der Perfusion im entsprechenden Gewebe und dem Grad der Blut-Hirnschranken-Störung.
Differentialdiagnostisch ist es deshalb besonders wichtig, spezifische Kontrastmittel zu entwickeln, die selektiv nur in tumorösem, nicht aber in entzündetem Gewebe zu einer Erhöhung der Signalintensität führen.

 


Der Gadolinium-Komplex hätte für die intraoperative Bildgebung eine wesentlich grössere Bedeutung, wenn man damit die Tumorgrenzen scharf darstellen könnte.
Der zur Zeit bei neurochirurgischen Operationen intravenös verabreichte Gadolinium-Komplex fliesst über die Tumorgrenzen in das gesunde Gewebe hinaus, was zu einer verwaschenen Darstellung der Tumorgrenzen im intra- und postoperativen MRT führt.


Dieses Problem kann mit zelltyp-spezifischen Gadolinium-Kontrastmitteln gelöst werden.
Wenn es gelingt, Kontrastmittel nur in Tumorzellen zu bringen, können diagnostische Konjugate auch mit chemotherapeutischen Eigenschaften ausgestattet werden.
Mit solchen Konjugaten könnte in Zukunft kontrolliert werden, ob ein Chemotherapeutikum am Wirkort auch ankommt. Bei einer neurochirurgischen Operation könnte das Konjugat, das sowohl diagnostische als auch therapeutische Potenz hat, einen frühen Start der Chemotherapie ermöglichen.

Derzeitige Entwicklungen

Unsere Schwerpunkte liegen bei der Entwicklung von Kontrastmitteln, die vom Zytoplasma und Zellkern der Tumorzellen aufgenommen werden.


Der erste Kontrastmitteltyp enthält Liganden, die an Zelloberflächenproteine binden (z.B. Interleukin-6, Syndecan-4, Maiglöckchenduftrezeptor). Nach der Bindung des Kontrastmittels an der Zellmembran wird es in das Zytoplasma aufgenommen.


Der zweite Kontrastmitteltyp enthält halogenierte Verbindungen und positiv geladene Peptide und kann Tumorzelltod bewirken. Diese Kontrastmittel werden von den Tumorzellen aufgenommen, ohne zuvor an Zelloberflächenproteine gebunden zu haben.

 


Beispiel 1: Rezeptorunabhängige Aufnahme

Kontrastmittel, die vom Zytoplasma oder dem Zellkern der Tumorzellen aufgenommen werden. Nur die Anreicherung im Zellkern führt zu Zelltod.

Kontrastmittelaufnahme im Zytoplasma

Hirntumorzellen mit Interleukin-6-Konjugat

Lebende adhärente Hirntumorzellen nach Inkubation mit einem Interleukin-6-spezifischen Konjugat.
Es zeigt sich eine pünktchenförmige zytoplasmatische Färbung. Die Zellkerne bleiben ausgespart. Der grösste Teil der Zellen ist gefärbt. Der Annexin-V-Fluos-Vitalitätstest zeigt keine Grün-Fluoreszenz (kein Zelltod)
(Fusion: Transmission/Rhodamin/Fluos).
 

Kontrastmittelaufnahme im Zellkern

Gliomzellen mit FITC-Konjugat

Das mit Fluorescein Isothiocyanat (FITC) markierte Tribromophenyl Isocyanat-Konjugat wird von vielen Gliomzellen im Zellkern aufgenommen. Die meisten dieser Zellen exprimieren Phosphatidylserin in der äusseren Membran und sind deshalb mit dem Annexin-V-Alexa Reagenz (rote Punkte) gefärbt, was ein Zeichen für Zelltod ist (Fusion: FITC/Alexa).
 


 


Beispiel 2: Rezeptorabhängige Aufnahme

Kontrastmittel für die spezifische Darstellung von Prostatakarzinommetastasen.

 

Magnetresonanztomographie nach Gabe des Maiglöckchenduft-Kontrastmittels

Prostatakarzinommetastase mit MGD-KM

Magnetresonanztomographie eines Mäusegehirns mit einer Prostatakarzinommetastase nach Gabe des Maiglöckchenduft-Kontrastmittels. Die Metastase stellt sich mit hoher Signalintensität dar.
 
Konfokale Laser Scanning Mikroskopie mit Maiglöckchenduft-Kontrastmittel

Prostatakarzinomzellen mit Maiglöckchenduft-Kontrastmittel

Konfokale Laser Scanning Mikroskopie (spezifische Darstellung von Prostatakarzinomzellen).
Lebende Prostatakarzinomzellen nach Inkubation mit dem Fluorescein Isothiocyanat markierten Maiglöckchenduft-Kontrastmittel. Die Zellkerne bleiben dunkel.
 







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