Department für Frauengesundheit
Universitäts-Frauenklinik

Auch wenn keine Tumorabsiedlungen mit den heutigen Untersuchungsmethoden im Körper nachgewiesen wurden, kann man eine Ausbreitung kleinster Tumorzellnester im Organismus nicht ausschließen. Um diese kleinen Ansammlungen von Krebszellen zu vernichten, werden systemische Therapien eingesetzt, beispielsweise Medikamente. Welche Behandlungsform eingesetzt wird, hängt von vielen Faktoren ab. Insbesondere prüft der Arzt das Rückfallrisiko jeder Patientin, z.B. anhand der Hormonrezeptoren auf der Tumoroberfläche und des Krankheitsstadiums. Eine adjuvante (=begleitende) Therapie unterstützt nach der Operation den Körper bei der Vernichtung von kleinen Krebszellnestern, die sich noch irgendwo im Körper befinden können, auch ohne nachweisbar zu sein. Das individuelle Risiko einer Patientin für die Ausbreitung des Tumors und einen Rückfall ist für die Entscheidung über eine adjuvante Therapie sehr wichtig. Hierbei helfen die
St. Gallen- und Gravenbruchkriterien (siehe unten). Adjuvant kann der Arzt eine Chemotherapie, eine Strahlen- und/oder Hormontherapie einsetzen. Von einer neoadjuvanten oder auch präoperativen Therapie spricht man, wenn bereits vor der Operation eine Chemotherapie
oder eine Hormontherapie (siehe dort) eingesetzt wird.Ein palliativer Einsatz heißt: Symptome sollen gemindert werden, ein Fortschreiten der Erkrankung soll hinausgezögert werden, wenn eine Heilung nicht möglich ist. Dies ist dann der Fall, wenn im Körper so viele Krebszellnester verteilt sind, dass sie nicht mehr vollständig vernichtet werden können (siehe Kapitel 9). Auch dann kann die Erkrankung häufig viele Jahre lang beherrscht werden.

Vor der Entscheidung ob oder welche Chemotherapie Sie erhalten, bestimmt der Arzt Ihr individuelles Risiko für einen Rückfall oder eine Ausbreitung des Tumors im Körper.In der Konferenz von St. Gallen legen Experten aus aller Welt alle 2 Jahre neu fest, welche Behandlung sie für Frauen empfehlen, die keine nachweisbaren Metastasen im Körper haben. Grundsätzlich wird eine Chemotherapie bei allen Patientinnen mit befallenen Lymphknoten in der Achselhöhle und für Patientinnen ohne Achsel-Lymphknotenbefall empfohlen, die ein erhöhtes Risiko tragen. Nach den Empfehlungen von St. Gallen liegt ein niedriges Risiko vor, wenn keines der folgenden Merkmale vorliegt: Der Knoten ist größer als 1 cm. Einer oder mehrere Lymphknoten sind befallen. Der Tumor wächst schnell. Die Krebszellen besitzen keine Rezeptoren für Hormone Die Patientin ist jünger als 35 Jahre. Liegt keine dieser Eigenschaften vor, wird von einer Chemotherapie abgeraten und eine Hormontherapie empfohlen. Ein erhöhtes Risiko besteht bei folgenden Voraussetzungen: Der Knoten ist größer als 1 cm. Einer oder mehrere Lymphknoten sind befallen. Der Tumor wächst schnell. Die Krebszellen besitzen keine Rezeptoren für Hormone Die Patientin ist jünger als 35 Jahre. Wenn auch nur ein Aspekt für erhöhtes Risiko zutrifft, wird in der Regel eine Chemotherapie empfohlen. Hat der Tumor Hormonrezeptoren, sollte zusätzlich eine Hormontherapie verabreicht werden. Deutsche Brustkrebs-Experten treffen sich jährlich in Gravenbruch. In ihren Empfehlungen benennen sie zusätzliche Kriterien, die für ein höheres Risiko sprechen: Der Brustkrebs-Knoten liegt in der Nähe des Brustbeins (dann können hinter dem Brustbein liegende Lymphknoten befallen sein). Es sind mehr als drei Lymphknoten befallen. Es werden mehrere Tumoren in der Brust gefunden. Beide Brüste sind vom Krebs befallen. Die mikroskopische oder Laboruntersuchung der Krebszellen deuten auf ein erhöhtes Rückfall- oder Ausbreitungsrisiko hin: Nachweis von Her2-neu, u-Pa, Ki-67, p53. Je mehr dieser Punkte zutreffen, desto eher ist eine begleitende (adjuvante) Chemotherapie angezeigt. Im Folgenden geht es um die adjuvante und die neoadjuvante Chemotherapie.

In einer Chemotherapie werden Zytostatika (Zellgifte) eingesetzt, die besonders diejenigen Zellen schädigen, die sich häufig in der empfindlichen Zellteilungsphase befinden. Bei einer solchen Behandlung werden einzelne Stoffe (Monotherapie) oder bestimmte Kombinationen in festen Zeitabständen miteinander oder hintereinander verabreicht, meist als Infusion oder als Injektion, manchmal auch in Tablettenform. Sie werden an einem oder mehreren Tagen hintereinander gegeben. Danach erfolgt eine Pause von zwei bis vier Wochen. Einen Abschnitt der Behandlung nennt man "Zyklus". In der Regel gibt man sechs bis acht Zyklen. Sinn der wiederholten Anwendung ist es, möglichst viele Krebszellen in der Teilungsphase zu treffen, also auch diejenigen Zellen zu schädigen, die bei einer früheren Anwendung in der Ruhephase waren und sich nicht teilten. Vor der Chemotherapie prüft der Arzt die Funktion von Organen wie Leber, Herz und Nieren anhand von Blut- und Urinuntersuchungen, um danach Zytostatika auswählen zu können, die der jeweiligen Patientin am wenigsten schaden, für ihre Krankheit aber möglichst effektiv sind.

Zytostatika wirken gut bei Zellen, die sich schnell teilen. Dies sind nicht nur Krebszellen, sondern Zellen des Verdauungstraktes, der Eierstöcke und der Haarwurzeln. Als Nebenwirkungen von Zytostatika können Haarausfall, Übelkeit, Fieber, Erbrechen und Durchfall, Haut- und Schleimhautreizungen auftreten. Außerdem können Blutbildung und Immunabwehr gestört sein.

Alkylanzien Alkylierende Substanzen verändern chemisch die Bausteine der Erbinformation, auch DNA genannt. Diese Zytostatika können als Infusion oder in Tablettenform gegeben werden. Sie sind sowohl bei erhöhtem Rückfall- oder Ausbreitungsrisiko hilfreich als auch bei fortgeschrittener Erkrankung. Sie können zu Nervenschäden führen. Zu dieser Substanzklasse gehören Cyclophosphamid (z.B. Endoxan), Ifosphamid, Trofosfamid, Melphalan, Miltefosin, Mitomycin, Bendamustin. Antimetabolite Diese Substanzen greifen in den Stoffwechsel und die Zellteilung der DNA ein und behindern hier den Nachschub an wichtigen Enzymen und Eiweißstoffen für den Aufbau der Erbsubstanz. Sie werden über die Vene zugeführt, 5-Fluorouracil kann auch in Tablettenform eingenommen werden. Antimetabolite werden bei erhöhtem Rückfall- oder Ausbreitungsrisiko eingesetzt, aber auch bei Metastasen oder fortgeschrittener Erkrankung. Spezielle unerwünschte Wirkungen können Gelenk- und Muskelschmerzen, Nervenschäden, Atemnot, Sehstörungen, Bindehaut- und Lungenentzündungen, sowie Herzschäden sein. Antimetabolite sind Methotrexat, 5-Flurouracil, Capecitabin, Gemcitabin. Der neue Wirkstoff Capecitabin ist eine Vorstufe zu 5-Fluorouracil, das gegen ein spezielles Enzym wirkt, das in Tumorzellen besonders häufig vorkommt. Dieses Präparat kann zu Rötung und Schuppung an Händen und Füßen führen. Anthrazykline Anthrazykline sind besondere Antibiotika, die das Zellwachstum stark hemmen. Sie schädigen die Zellwand, aber auch die Erbsubstanz und den wichtigen Botenstoff RNA. Anthrazykline gehören zu den so genannten Interkalanzien, die die Leiterstruktur der DNA schädigen. Anthrazykline sind auch geeignet für Patientinnen, die bereits zuvor mit dem CMF-Schema (siehe dort) behandelt wurden. Abhängig von der Dosierung können sie zu Herzmuskelschäden führen. Deshalb muss man vor der Therapie eine Herzschwäche ausschließen, d.h. das Herz wird mit Hilfe eines EKGs und einer Echokardiografie untersucht. Während und nach der Behandlung muss das Herz regelmäßig überwacht werden. Häufig eingesetzte Anthrazykline sind Epirubicin und Doxorubicin. Letzteres existiert auch in einer herzverträglicheren Form: das liposomale Doxorubicin. Der Wirkstoff ist hier in eine Hülle aus Fett eingepackt und wirkt dadurch hauptsächlich an der Krebszelle. Wird die Substanz zusätzlich chemisch verändert (pegyliert), sind noch seltener Herzschäden zu befürchten, häufig bleibt sogar der Haarausfall aus. Es kommt allerdings oft zu geröteter, schuppender Haut an Handflächen und Fußsohlen und anderen warmen und feuchten Hautstellen. Weitere unerwünschte Wirkungen von Doxorubicin sind Nagelveränderungen, Muskelschwäche und Leberschäden. Doxorubicin ist die Standard-Therapie bei erhöhtem Rückfall- und Ausbreitungsrisiko und wird als Infusion gegeben, ebenso wie Epirubicin. Epirubicin kann zu Nesselsucht, Leber- und Herzschäden führen. Taxane Taxane sind Zytostatika, die zu den Spindelgiften gehören. Diese hemmen die Bildung der so genannten Spindeln, die dafür sorgen, dass sich die Erbinformation in teilenden Zellen gleich verteilt. Wird dieser Vorgang gestört, stirbt die Zelle ab. Taxane wurden ursprünglich aus Eibenrinde gewonnen. Docetaxel ist bislang das einzige in Deutschland für die adjuvante Therapie zugelassene Taxan. Es wird über die Vene verabreicht. Sind Lymphknoten befallen, wird eine Kombination von Taxanen mit Anthrazyklinen empfohlen, in diesen Fällen kann auch Paclitaxel eingesetzt werden. Es kann manchmal zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, Atemnot, Nerven- und Herzschäden kommen.

In der Krebstherapie wird viel geforscht. In zahlreichen Studien werden neue Substanzen getestet, beispielsweise Medikamente, die die Bildung von Blutgefäßen in Tumoren hemmen, um Krebszellen "verhungern" zu lassen. Außerdem werden Untersuchungen durchgeführt mit Wirkstoffen, die sich bei anderen Krebserkrankungen bewährt haben, um diese auch beim Brustkrebs einzusetzen. Dies sind beispielsweise Schwermetallverbindungen wie Carboplatin, das die Vermehrung der Erbsubstanz DNA stört. Versuchen Sie, an einer Studie teilzunehmen. Dies garantiert Ihnen, dass Sie optimal behandelt und betreut werden und eventuell darüber hinaus eine Substanz erhalten, von der die Ärzte sich eine Verbesserung der Behandlung erwarten.

Sehr große Tumoren, die zunächst nicht Brust erhaltend operiert werden können, kann man manchmal durch eine Chemotherapie
vor der Brustoperation so weit verkleinern, dass sie anschließend Brust erhaltend operiert werden können. Auch beim entzündlichen (inflammatorischen) Brustkrebs oder bei Tumoren, die sich in der Brust ausgebreitet haben, kann eine präoperative Chemotherapie sinnvoll sein. Auf diese Weise kann der Krebs besser operiert werden und die Chancen auf eine Heilung durch die Operation steigen.
Immer häufiger werden auch Patientinnen mit kleineren Geschwulsten präoperativ behandelt. Bei einer neoadjuvanten Therapie prüft
der Arzt alle 6 Wochen mit einer körperlichen Untersuchung und einer Mammografie, ob die Therapie erfolgreich ist. Ein wichtiger Vorteil einer präoperativen Therapie ist, dass der behandelnde Arzt danach weiß, auf welches Zytostatikum der Tumor anspricht und gegenüber welchem er unempfindlich ist- dies ist von Vorteil, wenn nach der Operation eventuell eine erneute systemische Therapie notwendig wird. Unbedingt müssen vor einer geplanten neoadjuvanten Behandlung die feingeweblichen und mikroskopischen Eigenschaften durch eine Biopsie (d.h. Gewebeentnahme) des Tumors bestimmt werden.

Viele Patientinnen erschrecken, wenn ihnen eine Chemotherapie empfohlen wird. Sie denken an Erbrechen und Kahlköpfigkeit und befürchten, dass es sehr schlimm um sie steht, wenn ihnen diese Medikamente verabreicht werden. Die unerwünschten Wirkungen von Zytostatika (Medikamente zur Chemotherapie) sind heute aber weniger belastend als früher. Es gibt wirksame Medikamente gegen die Übelkeit und gegen andere unangenehmen Wirkungen.

Werden die Zytostatika als "adjuvante" Therapie eingesetzt, bedeutet dies, dass sie als Ergänzung zur Operation die Heilungschancen verbessern sollen. Sie sollen Krebszellen, die in den Körper abgewandert sind, abtöten oder große Tumoren verkleinern.

Wenn der Tumor mäßig schnell wächst, kann die Patientin eine einzige zytostatisch wirksame Substanz (Monotherapie) erhalten. Zwei oder mehrere Zytostatika zu kombinieren, bietet jedoch Vorteile. Krebszellen können gegenüber einem Zytostatikum resistent werden, d.h. sie werden unempfindlich gegen die eingesetzte Substanz. Bei einer Kombinations-Chemotherapie kann in diesen Fällen immer noch das andere Medikament wirksam sein. Ein Schema bezeichnet eine bestimmte Kombination von Medikamenten. Für die Kombinationstherapie gelten als Standardbehandlungen folgende Schemata: Zytostatika: Schemata TAC Docetaxel (Taxan)+Doxorubicin (Anthrazyklin)+Cyclophosphamid EC/AC +/- T Epirubicin/Adriamycin (Anthrazyklin), Cyclophosphamid +/- Taxan FEC/FAC +/- T Fluoruracil, Epirubicin/Adriamycin, Cyclophosphamid +/- Taxan

Die Kombination TAC bzw. FEC bzw. EC wird eingesetzt, bei nicht befallenen, aber auch bei miterkrankten Lymphknoten, besonders, wenn Risikofaktoren vorliegen. Doxorubicin und Epirubicin sind Anthrazykline (siehe dort). Unter diesen Kombinationstherapien kommt es zum vollständigen Haarausfall. Die Substanzen des FEC-Schema werden jeweils als Infusionhintereinander gegeben. Alle drei Wochen wird behandelt, der Zyklus wird sechsmal wiederholt. Sind die Lymphknoten befallen, ist die Kombination mit einem Taxan günstig (FEC-Docetaxel), 6 Zyklen sollten gegeben werden (3x FEC, gefolgt von 3x Docetaxel).

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, in welcher Reihenfolge die Medikamente genommen werden können. Die Wirkstoffe können zusammen eingenommen werden (simultan), alternierend (abwechselnd) oder aufeinander folgend (sequenziell) zu unterschiedlichen Zeitpunkten (siehe Grafik). In der adjuvanten Therapiesituation werden in der Regel 3 Medikamente miteinander kombiniert. in der metastasierten Situation werden eher Monotherapien (nur ein Medikament pro Therapie) eingesetzt.

Bei einem hohen Rückfallrisiko (z.B. bei mehr als drei befallenen Lymphknoten) werden zur adjuvanten Therapie Taxane eingesetzt, eventuell kombiniert mit Anthrazyklinen. Taxane können, wenn zahlreiche Her2-Rezeptoren auf den Krebszellen nachgewiesen wurden, auch in Kombination mit dem Antikörper Trastuzumab (siehe dort) gegeben werden. In jüngster Zeit werden Anthrazykline, eventuell in Kombination mit Taxanen auch dann eingesetzt, wenn keine Lymphknoten befallen sind, aber zusätzlich Risikofaktoren vorliegen.

Die notwendige Dosis eines Zytostatikums wird individuell berechnet und in Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche (mg/m2 KO) ausgedrückt. Die Standarddosierung muss in jedem Fall mindestens erreicht werden. Je nach persönlichem Rückfallrisiko können höhere Dosierungen sinnvoll sein. Bei der dosisintensivierten (=dosisdichten oder Hochdosis-Chemotherapie) ist die Konzentration der Wirkstoffe pro Behandlung erhöht, die Zeiträume zwischen den Behandlungen sind verkürzt oder es finden mehr Behandlungen statt. Eine Hochdosis-Chemotherapie, bei der die Blutzellen völlig zerstört werden und eine Transplantation von Blutzellvorläufern notwendig wird, wird derzeit nur im Rahmen von Studien ausgeführt.

Mit einer Chemotherapie wird am besten möglichst bald nach der Operation begonnen. Den ersten Zyklus der Chemotherapie bekommt die Patientin meist bereits während des Klinikaufenthalts. Die Behandlung wird nach der Entlassung entweder alle drei bis vier Wochen in der Klinik oder in einer spezialisierten ambulanten Praxis weitergeführt. In der Regel werden Strahlen- und Chemotherapie nicht gleichzeitig durchgeführt, da die Gefahr von Nebenwirkungen zunimmt. Dies betrifft insbesondere die Anthrazykline. Meist wird die Patientin nach der Operation zunächst eine Chemotherapie, danach eine Strahlentherapie erhalten. Eine Hormontherapie kann gleichzeitig mit der Strahlentherapie beginnen, sollte aber nicht parallel zur Chemotherapie erfolgen.

Die Nebenwirkungen sind von Medikament zu Medikament unterschiedlich und auch verschieden stark ausgeprägt. Da Chemotherapeutika besonders giftig für Zellen sind, die sich ständig erneuern, sind besonders das Knochenmark, die Schleimhäute im Verdauungstrakt und die Haarwurzeln betroffen. Müdigkeit, Übelkeit, Schwäche, Brechreiz und Haarausfall können die Folge sein. Die Blutbildung kann gestört sein, es kann zu Verstopfung oder Durchfall kommen. Die Monatsblutung kann ausbleiben. Bedenken Sie, dass bei jeder Form der Chemotherapie Ihre Einstellung eine wichtige Rolle spielt. Wenn Sie die Zytostatika als Verbündete im Kampf gegen den Krebs betrachten, werden Sie mit unerwünschten Wirkungen wesentlich besser zurechtkommen.