Medizinische Klinik
Innere Medizin VIII
Medizinische Onkologie und Pneumologie

Forschungsaktivitäten des VCT

Zahlreiche onkolytische Viren werden derzeit parallel für die Bekämpfung verschiedenster Tumorerkrankungen entwickelt und erforscht (siehe unten stehende Tabelle aus: Lauer UM, Beil J. Oncolytic viruses: challenges and considerations in an evolving clinical landscape. Future Oncol. 2022 Jul 12. doi: 10.2217/fon-2022-0440).

Im Fokus der Forschungsarbeiten des VCT stehen aktuell zahlreiche Virusplattformen, die sich von folgenden Virusstämmen ableiten lassen: 

• Masern-Impfviren (MeV)
• Sendai Viren (SeV)
• Pocken-Impfviren (Vaccinia Viren) (VACV)
• Herpes-Simplex-Viren (HSV)
• Vesicular stomatitis Viren (VSV)
• Adenoviren (Ad)

In unterschiedlichen Projekten werden neue Viruskonstrukte durch molekular-genetische Modifikation der Virusgenome generiert, experimentelle ex vivo Tumormodelle entwickelt und virotherapeutisch getestet oder Kombinationstherapien für spezifische therapeutische Zwecke sowohl präklinisch als auch klinisch im Rahmen Klinischer Studien und Personalisierter Therapieansätze erforscht und umgesetzt.

Virotherapie peritonealer und pleuraler Metastasen und Tumoren

Peritoneale und pleurale Tumoren, zu denen Primärtumore und in den meisten Fällen auch Metastasen (hauptsächlich von gastrointestinalen und gynäkologischen bzw. pulmonalen Tumoren) gehören, galten früher als Endstadium bösartiger Erkrankungen und wurden daher nur in palliativer Absicht behandelt. Die Brust- und Bauchhöhle stellt jeweils ein Kompartiment dar, das zahlreiche lokale Behandlungsmöglichkeiten zulässt. Die zytoreduktive Chirurgie (CRS) mit dem Ziel der vollständigen Entfernung der peritonealen bzw. pleuralen Tumoren in Kombination mit einer hyperthermen intraperitonealen (HIPEC) bzw. intrathorakalen Chemotherapie (HITOC) zur Eliminierung von verbliebenen Tumorzellen, die sich am Peritoneum bzw. der Pleura befinden, sowie von Tumorzellen, die frei in der Bauch- oder Brusthöhle schwimmen, hat sich inzwischen als Standardbehandlung durchgesetzt. Im Gegensatz zur unbestrittenen Bedeutung der CRS ist die HIPEC bzw. HITOC in letzter Zeit in Frage gestellt worden und wird weiterhin heftig diskutiert. 

Die onkolytische Virotherapie, bei der rekombinante replikationskompetente virale Vektoren zum Einsatz kommen, die Tumorzellen selektiv infizieren, sich in ihnen vermehren und diese schließlich onkolysieren, hat vielversprechende Ergebnisse bei der Therapie vieler maligner Erkrankungen erzielt. Ein modifiziertes Herpes-Simplex-Virus wurde bereits für die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen (IMLYGIC®). Die Sicherheit und der Wirksamkeitsnachweis der Verabreichung onkolytischer Viren für die Therapie von peritonealen Tumoren wurde bereits erbracht, aber hochwirksame Viruskonstrukte konnten noch nicht entwickelt werden. 

Zur Unterstützung der Forschung zur Virotherapie peritonealer und pleuraler Metastasen und Tumoren etablieren wir Tumorzellkulturmodelle (Tumorfragmente und Tumororganoide) aus chirurgisch resezierten Proben von peritonealen bzw. pleuralen Metastasen und Tumoren. In Anbetracht der Heterogenität der Tumorentitäten, die peritoneale bzw. pleurale Tumoren verursachen, werden verschiedene onkolytische Viruskonstrukte (wie Herpes-Simplex-Virus, Vaccinia Virus, Masernimpfvirus, Vesikuläres Stomatitis-Virus sowie (bewaffnete) Parapoxvirus ovis (Orf)-Konstrukte und andere) untersucht und sogenannte „Virogramme“ erstellt.

Anhand dieser „Virogramme“ sollen dann für betroffene Patientinnen und Patienten die effektivsten Konstrukte identifiziert und perspektivisch im Rahmen klinischer Studien auf deren Sicherheit und Wirksamkeit hin untersucht werden.

Zusammen mit Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts (MPI) für Biochemie in Martinsried (München) (Prof. Wolfgang Neubert) hat das VCT einen mit Selbstmordgenen bewaffneten virotherapeutischen Vektor auf Basis rekombinanter Masern-Impfviren (TMV-018) entwickelt (sieh nachfolgende Abbildung aus Noll M, Berchtold S, Lampe J, Malek NP, Bitzer M, Lauer UM. Primary resistance phenomena to oncolytic measles vaccine viruses. Int J Oncol 2013;43:103-112), der die onkolytische Effizienz bei der Behandlung verschiedener Tumorarten erheblich steigert.

Alle Aktivitäten bzgl. CMC (Chemie, Manufacturing/Herstellung, Control/Kontrollen) sind bereits abgeschlossen und validiert. Eine erste Phase I Studie zur Virotherapie fortgeschrittener Tumorerkrankungen mit TMV-018 ist derzeit in Vorbereitung (s. a. beiliegende Technology Offer).

Technology Offer zum Download

Im Hinblick auf eine künftige, noch stärker Personalisierte Virotherapie werden im VCT außerdem experimentelle Systeme entwickelt, die das Ansprechen solider Tumore auf onkolytische Wirkstoffe nachahmen und dadurch das Ansprechen bei Tumorpatienten vorhersagen lassen (im Sinne einer Companion Diagnostic). Hierzu gehören in erster Linie: aus Patientenmaterial generierte Tumorgewebeschnitte, Tumorzellsuspensionen oder drei-dimensionale Tumor-Organoidmodelle (siehe hierzu auch nachfolgende Abbildung aus: Kloker L, Yurttas C, Lauer UM. Three-dimensional Tumor Cell Cultures Employed in Virotherapy Research. Oncolytic Virotherapy 2018;7,79-93).

Abbildung zum Download

Charakteristische Parameter wie Infektionseffizienz, die Kinetik der intratumoralen viralen Replikation sowie die Stärke der bewirkten Onkolyse werden in vitro bestimmt. Dies trägt nicht nur dazu bei, neue Generationen von virotherapeutischen Vektoren zu testen und weiter zu entwickeln, sondern auch ihre Wirksamkeit in einem hochgradig personalisierten Kontext (im Sinne einer prätherapeutischen Begleitdiagnostik) vorherzusagen.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt des VCT liegt in der immunovirotherapeutischen Behandlung des sehr seltenen NUT Karzinoms (NC), früher auch bekannt als NUT Mittellinien-Karzinom. 

Beim NC handelt es sich um eine Tumorerkrankung, die sowohl Erwachsene als auch Kinder und Jugendliche betrifft (siehe nachfolgende Abbildung aus der "NUT Carcinoma Support Page; https://www.facebook.com/photo/?fbid=959771710840224&set=a.416299545187446) und sich häufig entlang der Mittellinie (Kopf, Hals oder Mediastinum/Lunge) entwickelt. 

Dieses besonders aggressive Plattenepithelkarzinom entsteht auf dem Boden einer initial stattfindenden aberranten Gentranslokation, durch die es zur Bildung von Fusions-Onkoproteinen (z. B. BRD4-NUTM1) kommt, die über fehlerhafte Transkriptionsprofile (also im Rahmen eines epigenetischen Mechanismus) für die maligne Transformation verantwortlich sind. 

Das Universitätsklinikum Tübingen stellt in Deutschland das bislang einzige Zentrum für NUT Karzinome (NUT Zentrum Tübingen - NUT-CT) dar und berät und behandelt mit Abstand die meisten NC Patienten in Deutschland und den angrenzenden Nachbarländern. 

Darüber hinaus erforscht das NUT Zentrum Tübingen die molekularen Grundlagen dieser Tumorerkrankung und entwickelt neue Therapieansätze (u.a. unter Einbeziehung der Immunovirotherapie in Kombination mit BET-Inhibitoren und/oder weiteren small-molecule Inhibitoren aber auch in Kombination mit herkömmlichen Therapien wie Chemotherapie oder Bestrahlung).

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt des VCT liegt im Bereich des "Cancer Genome Editing", insbesondere in der Entwicklung CRISPR/Cas-vermittelter Gentherapien zur Behandlung von Tumorerkrankungen mit Fusionsonkogenen. Durch spezifische genetische Modifikationen können Fusionsonkogene gezielt so verändert werden, dass sie ihre onkogene Funktion verlieren. Als Vektorsysteme kommen hierbei unter anderem onkolytische Viren zum Einsatz.

Diese Strategien finden insbesondere Anwendung bei Tumorentitäten, deren Pathogenese maßgeblich durch Fusionsonkogene bestimmt ist, wie dem hochaggressiven NUT-Karzinom. Diese Tumore zeichnen sich durch eine onkogene Genfusion aus (in den meisten Fällen BRD4::NUTM1), welche als Tumor "driver" Mutation fungiert. Zur präklinischen Untersuchung kommen innovative dreidimensionale Tumormodelle wie Tumor-Sphäroide oder Tumor-Organoide zum Einsatz, welche eine möglichst realitätsnahe "ex vivo" Nachbildung der Tumorbiologie ermöglichen.

Das VCT stellt seine virologische Kompetenz und Infrastruktur zur Verfügung, um am Universitätsklinikum Tübingen (UKT) Klinische Studien zu gentherapeutischen Verfahren zu unterstützen und damit zu ermöglichen. Dabei steht derzeit insbesondere die monogenetisch bedingte Störung des Kupferstoffwechsels im Vordergrund (der Morbus Wilson), bei der im Rahmen von Phase I Studien virale Vektoren als Genfähren zur Genkorrektur der vom Gendefekt betroffenen Leberzellen eingesetzt werden (siehe nachfolgende Patienteninformation aus dem "booklet" zur sog. GATEWAY Studie (Version 4.0. Date: 17 Feb 2023)).

Patienteninformation als Download

In der Tübinger Early Clinical Trials Unit (ECTU; Leitung Prof. Lauer), einem der führenden klinischen Viro- und Gentherapie-Zentren in Deutschland, werden zahlreiche Viro- und Gentherapie-Studien der Phasen I/II durchgeführt:

Studienliste als Download

In einem weiteren Projekt, abseits der Krebstherapien mit Viren, arbeitet das VCT an viralen Vektor-basierten Impfstoffen gegen pandemische Bedrohungen, die von SARS-CoV-2 (COVID-19) oder anderen viralen Erregern der Atemwege ausgelöst werden.

Dabei werden neuartige "Semi-Live"-Impfstoffe (aus der "vir4vac"-Plattform) für die intranasale Anwendung gegen SARS-CoV-2 oder andere virale Erreger der Atemwege hergestellt und für die klinische Testung zur Verfügung gestellt (s. a. beiliegende Technology Offer).

Zu diesem Zweck wird ein vollkommen neuartiger viraler Atemwegsvektor (auf der Basis von Sendai-Virus (SeV)) zur Expression des Spike (S)-Proteins von SARS-CoV-2 verwendet, womit den natürliche Weg der Atemwegsinfektionen nachgeahmt werden kann.

Dies führt zu einem vollständigen Schutz, auch der Atemwege, und unterbricht somit jede weitere Übertragung von SARS-CoV-2, wodurch unkontrolliert ablaufende Infektionsketten verhindert werden.

Laut WHO werden solche Impfstoffe als Impfstoffe der 2. Generation eingestuft und sollen vor allem bei der Induktion einer sterilisierenden Immunität den bisher nur intra-musculär applizierbaren Impfstoffen der 1. Generation überlegen sein.

Technology Offer als Download

• DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft): Multimodal therapy approaches for NUT carcinoma (NC)
• DKTK (Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung)
• NCT (Nationales Centrum für Krebserkrankungen)
• fortüne (Medizinische Fakultät Tübingen)
• AKF (Medizinische Fakultät Tübingen)