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Forschung

In den letzten Jahren hat die Immuntherapie, also die gezielte Induktion von Anti-Tumor-Immunantworten, die Behandlung von Krebserkrankungen revolutioniert. Allerdings stehen solche immuntherapeutischen Ansätze noch nicht für alle Krebsarten zur Verfügung und viele Patienten sprechen oft nicht oder nur für eine begrenzte Zeit auf die aktuell verfügbaren Therapiemöglichkeiten an.

Die Peptid-basierte Immuntherapie stellt hier eine vergleichsweise nebenwirkungsarme Möglichkeit dar, spezifische Immunantworten gegen Tumorzellen im Patienten zu induzieren. Peptide sind kurze Eiweißbruchstücke, die jede Köperzelle an ihrer Oberfläche auf sogenannten humanen Leukozyten-Antigenen (HLA) den T-Zellen des Immunsystems präsentiert. 

Tumorzellen und auch Virus-infizierte Zellen unterscheiden sich von gesunden Zellen und ermöglichen es so dem Immunsystem diese als fremd zu erkennen. Diese sogenannten Tumor-assoziierten Peptide sind der Schlüssel für eine zielgerichtete Immunantwort gegen die Tumorzellen, die durch Peptid-basierte Immuntherapien aktiviert und somit zur Bekämpfung des Tumors genutzt werden können.

Die Peptid-basierte Immuntherapie muss aber nicht auf Tumorerkrankungen beschränkt bleiben. Auch für die Immunisierung oder die gezielte Boosterung von T-Zellen bei Virusinfektionen kann diese Technik zum Einsatz kommen.

Forschungsschwerpunkte

Forschungsschwerpunkte

Der Forschungsbereich unserer Abteilung hat drei Schwerpunkte:

Massenspektrometrie

Für die Identifikation von HLA-präsentierten Peptiden, verwenden wir Gewebe- oder Zell-Proben von Patienten oder gesunden Spendern sowie im Labor kultivierte Zelllinien. Im Labor können wir die Peptide von der Oberfläche der Zellen isolieren und haben dann mit der Massenspektrometrie eine Technik zur Hand, die es uns ermöglicht, diese HLA-präsentierten Peptide zu identifizieren. Durch den Vergleich von gesundem Gewebe mit Tumorgewebe können wir dann solche Peptide identifizieren, die hochfrequent und exklusiv auf Tumorzellen, aber nie auf gesundem Gewebe vorkommen. Darüber hinaus untersuchen wir mittels „label-free“ Quantifizierung die dynamischen Veränderungen des Immunopeptidoms unter bestimmten Tumortherapien und Zellstressmechanismen mit dem Ziel neue kombinatorische Therapiestrategien zu entwickeln. 


Für die massenspektrometrische Immunopeptidomanalyse stehen aktuell zwei state-of-the Art Massenspektrometer zur Verfügung (Orbitrap Fusion Lumos und Q-Exactive HF) sowie ein neues timsTOF Pro Gerät, welche die Hochdurchsatzmessung großer Probenmengen sowie eine sensitive Analyse des Immunopeptidoms ermöglichen.
T-Zellen

Für die weitere Entwicklung von Peptid-basierten Immuntherapien ist es wichtig, die zuvor identifizierten Tumor-assoziierten Peptide zu charakterisieren, also zu bestimmen, ob sie von Peptid-spezifischen T-Zellen erkannt werden und diese aktivieren können. Hierzu gehört auch die Untersuchung der generellen Funktionalität des T-Zell-Kompartiments in Tumorpatienten und dessen Modulation durch andere Therapien sowie die detaillierte Charakterisierung Antigen-spezifischer T-Zell-Antworten bis auf das Einzelzelllevel. 


Dafür nutzen wir verschiedenste hochmoderne Methoden und Verfahren der T-Zellanalyse wie beispielsweise ELISpot Assays und die Durchflusszytometrie.
Bioinformatik

Das Bioinformatik-Team spielt in unserer Abteilung eine wichtige Rolle, da es unsere hochkomplexen Daten verarbeitet, die wir durch die Massenspektrometrie und weitere Omicstechnologien (Genomics, Transcriptomics, Metabolomics etc) gewinnen. Mit bestehenden und neuartigen Ansätzen unterstützt es uns bei der Identifizierung potenzieller neuer Immuntherapietargets. Darüber hinaus arbeiten die Mitglieder des Teams eng mit dem Zentrum für quantitative Biologie zusammen. Diese Kooperation ermöglicht es uns validierte bioinformatische Workflows zu nutzen und weiter mit zu entwickeln, die dann auch für andere Forscher frei zugänglich sind.

Aktuelle Forschungsprojekte

Aktuelle Forschungsprojekte

COVID-19

Die T-Zell-basierte Immunität spielt nicht nur bei Tumorerkrankungen eine wichtige Rolle, sondern ist auch für die Abwehr von viralen Infektionen von entscheidender Bedeutung.

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Tumorerkrankungen

Der Hauptfokus der Abteilung Peptid-basierte Immuntherapie liegt auf der Entwicklung von klinisch effektiven Peptid-basierten Vakzinierungsansätzen für Tumorpatienten.

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Publikationen und Preise

Publikationen und Auszeichungen

  • 2024

    Protocol of a first in human clinical trial to evaluate the safety, tolerability and preliminary efficacy of the bispecific CD276xCD3 antibody CC-3 in patients with colorectal cancer (CoRe_CC-3).

    Jung S, Schlenk RF, Hackenbruch C, Pinzon SSL, Bitzer M, Pflügler M, Walz JS, Jung G, Heitmann JS, Salih HR.

    Front Oncol. 2024 Feb

  • 2023

    Long-term efficacy of the peptide-based COVID-19 T cell activator CoVac-1 in healthy adults.

    Tandler C, Heitmann JS, Michel TM, Marconato M, Jaeger SU, Tegeler CM, Denk M, Richter M, Oezbek MT, Maringer Y, Schroeder SM, Schneiderhan-Marra N, Wiesmüller KH, Bitzer M, Ruetalo N, Schindler M, Meisner C, Fischer I, Rammensee HG, Salih HR, Walz JS.

    Int J Infect Dis. 2023 Nov 26

  • 2023

    TOFIMS mass spectrometry-based immunopeptidomics refines tumor antigen identification.

    Hoenisch Gravel N, Nelde A, Bauer J, Mühlenbruch L, Schroeder SM, Neidert MC, Scheid J, Lemke S, Dubbelaar ML, Wacker M, Dengler A, Klein R, Mauz PS, Löwenheim H, Hauri-Hohl M, Martin R, Hennenlotter J, Stenzl A, Heitmann JS, Salih HR, Rammensee HG, Walz JS.

    Nat Commun. 2023 Nov 17

  • 2023

    DNMT and HDAC inhibition induces immunogenic neoantigens from human endogenous retroviral element-derived transcripts.

    Goyal A, Bauer J, Hey J, Papageorgiou DN, Stepanova E, Daskalakis M, Scheid J, Dubbelaar M, Klimovich B, Schwarz D, Märklin M, Roerden M, Lin YY, Ma T, Mücke O, Rammensee HG, Lübbert M, Loayza-Puch F, Krijgsveld J, Walz JS, Plass C.

    Nat Commun. 2023 Oct 23

  • 2023

    Immune surveillance of acute myeloid leukemia is mediated by HLA-presented antigens on leukemia progenitor cells.

    Nelde A, Schuster H, Heitmann JS, Bauer J, Maringer Y, Zwick M, Volkmer JP, Chen JY, Paczulla Stanger AM, Lehmann A, Appiah B, Märklin M, Rücker-Braun E, Salih HR, Roerden M, Schroeder SM, Häring MF, Schlosser A, Schetelig J, Schmitz M, Boerries M, Köhler N, Lengerke C, Majeti R, Weissman IL, Rammensee HG, Walz JS.

    Blood Cancer Dis. 2023 Nov

  • 2023

    Long-Term Follow-Up of COVID-19 Convalescents—Immune Response Associated with Reinfection Rate and Symptoms.

    Seller A, Hackenbruch C, Walz JS, Nelde A, Heitmann JS.

    Viruses 2023, 15(10)

  • 2023

    Phase I/II trial of a peptide-based COVID-19 T-cell activator in patients with B-cell deficiency.

    Heitmann JS, Tandler C, Marconato M, Nelde A, Habibzada T, Rittig SM, Tegeler CM, Maringer Y, Jaeger SU, Denk M, Richter M, Oezbek MT, Wiesmüller KH, Bauer J, Rieth J, Wacker M, Schroeder SM, Hoenisch Gravel N, Scheid J, Märklin M, Henrich A, Klimovich B, Clar KL, Lutz M, Holzmayer S, Hörber S, Peter A, Meisner C, Fischer I, Löffler MW, Peuker CA, Habringer S, Goetze TO, Jäger E, Rammensee HG, Salih HR, Walz JS.

    Nat Commun. 2023 Aug 18

  • 2023

    Phase I study evaluating the Fc-optimized FLT3 antibody FLYSYN in AML patients with measurable residual disease.

    Heitmann JS, Schlenk RF, Dörfel D, Kayser S, Döhner K, Heuser M, Thol F, Kapp-Schwoerer S, Labrenz J, Edelmann D, Märklin M, Vogel W, Bethge W, Walz JS, Große-Hovest L, Steiner M, Jung G, Salih HR.

    J Hematol Oncol. 2023 Aug 17

  • 2023

    Immunoprecipitation methods impact the peptide repertoire in immunopeptidomics.

    Wacker M, Bauer J, Wessling L, Dubbelaar M, Nelde A, Rammensee HG, Walz JS.

    Front Immunol. 2023 Jul 21

  • 2023

    A T-cell antigen atlas for meningioma: novel options for immunotherapy.

    Medici G, Freudenmann LK, Velz J, Wang SS, Kapolou K, Paramasivam N, Mühlenbruch L, Kowalewski DJ, Vasella F, Bilich T, Frey BM, Dubbelaar ML, Patterson AB, Zeitlberger AM, Silginer M, Roth P, Weiss T, Wirsching HG, Krayenbühl N, Bozinov O, Regli L, Rammensee HG, Rushing EJ, Sahm F, Walz JS, Weller M, Neidert MC.

    Acta Neuropathol. 2023 Jun 27

  • 2023

    Microbial peptides activate tumour-infiltrating lymphocytes in glioblastoma.

    Naghavian R, Faigle W, Oldrati P, Wang J, Toussaint NC, Qiu Y, Medici G, Wacker M, Freudenmann LK, Bonté PE, Weller M, Regli L, Amigorena S, Rammensee HG, Walz JS, Brugger SD, Mohme M, Zhao Y, Sospedra M, Neidert MC, Martin R.

    Nature. 2023 May 17

  • 2023

    Elevated SARS-CoV-2-Specific Antibody Levels in Patients with Post-COVID Syndrome.

    Hackenbruch C, Maringer Y, Tegeler CM, Walz JS, Nelde A, Heitmann JS.

    Viruses 2023, 15(3), 701

  • 2023

    Antibody Binding and Angiotensin-Converting Enzyme 2 Binding Inhibition Is Significantly Reduced for Both the BA.1 and BA.2 Omicron Variants.

    Junker D, Becker M, Wagner TR, Kaiser PD, Maier S, Grimm TM, Griesbaum J, Marsall P, Gruber J, Traenkle B, Heinzel C, Pinilla YT, Held J, Fendel R, Kreidenweiss A, Nelde A, Maringer Y, Schroeder S, Walz JS, Althaus K, Uzun G, Mikus M, Bakchoul T, Schenke-Layland K, Bunk S, Haeberle H, Göpel S, Bitzer M, Renk H, Remppis J, Engel C, Franz AR, Harries M, Kessel B, Lange B, Strengert M, Krause G, Zeck A, Rothbauer U, Dulovic A, Schneiderhan-Marra N.

    Clin Infect Dis. 2023 Feb 8;76(3):e240-e249

  • 2023

    The HLA ligandome of oropharyngeal squamous cell carcinomas reveals shared tumour-exclusive peptides for semi-personalised vaccination.

    Mühlenbruch L, Abou-Kors T, Dubbelaar ML, Bichmann L, Kohlbacher O, Bens M, Thomas J, Ezić J, Kraus JM, Kestler HA, von Witzleben A, Mytilineos J, Fürst D, Engelhardt D, Doescher J, Greve J, Schuler PJ, Theodoraki MN, Brunner C, Hoffmann TK, Rammensee HG, Walz JS, Laban S.

    Br J Cancer. 2023 Feb 23:1-11

  • 2023

    Viral T-cell epitopes - Identification, characterization and clinical application

    Schroeder S.M, Nelde A, Walz JS.

    Elsevier, 2023 Jan 25;66:101725

  • 2022

    Prevalence of COVID-19-associated symptoms during acute infection in relation to SARS-CoV-2-directed humoral and cellular immune responses in a mild-diseased convalescent cohort.

    Tegeler CM, Bilich T, Maringer Y, Salih HR, Walz JS, Nelde A, Heitmann JS.

    Int J Infect Dis. 2022 Jul;120:187-195

  • 2022

    Durable spike-specific T cell responses after different COVID-19 vaccination regimens are not further enhanced by booster vaccination.

    Maringer Y, Nelde A, Schroeder SM, Schuhmacher J, Hörber S, Peter A, Karbach J, Jäger E, Walz JS.

    Sci Immunol. 2022 Dec 23;7(78):eadd3899

  • 2022

    Increased soluble HLA in COVID-19 present a disease-related, diverse immunopeptidome associated with T cell immunity.

    Nelde A, Rieth J, Roerden M, Dubbelaar ML, Hoenisch Gravel N, Bauer J, Klein R, Hoheisel T, Mahrhofer H, Göpel S, Bitzer M, Hörber S, Peter A, Heitmann JS, Walz JS.

    iScience. 2022 Dec 22;25(12):105643

  • 2022

    The oncogenic fusion protein DNAJB1-PRKACA can be specifically targeted by peptide-based immunotherapy in fibrolamellar hepatocellular carcinoma.

    Bauer J, Köhler N, Maringer Y, Bucher P, Bilich T, Zwick M, Dicks S, Nelde A, Dubbelaar M, Scheid J, Wacker M, Heitmann JS, Schroeder S, Rieth J, Denk M, Richter M, Klein R, Bonzheim I, Luibrand J, Holzer U, Ebinger M, Brecht IB, Bitzer M, Boerries M, Feucht J, Salih HR, Rammensee HG, Hailfinger S, Walz JS.

    Nat Commun. 2022 Oct 27;13(1):6401

  • 2022

    Immunopeptidome Diversity in Chronic Lymphocytic Leukemia Identifies Patients with Favorable Disease Outcome.

    Marconato M, Maringer Y, Walz JS, Nelde A, Heitmann JS.

    Cancers (Basel). 2022 Sep 25;14(19):4659

  • 2022

    HLA-DR Presentation of the Tumor Antigen MSLN Associates with Clinical Outcome of Ovarian Cancer Patients.

    Tegeler CM, Scheid J, Rammensee HG, Salih HR, Walz JS, Heitmann JS, Nelde A.

    Cancers (Basel). 2022. Apr 30;14(9):2260.

  • 2022

    Upstream open reading frames regulate translation of cancer-associated transcripts and encode HLA-presented immunogenic tumor antigens.

    Nelde A*, Flötotto L*, Jürgens L, Szymik L, Hubert E, Bauer J, Schliemann C, Kessler T, Lenz G, Rammensee HG, Walz JS*, Wethmar K*.

    Cellular and Molecular Life Science. 2022. Mar;79(3):171.

    *Authors contributed equally to this work.

  • 2021

    A COVID-19 peptide vaccine for the induction of SARS-CoV-2 T cell immunity.

    Heitmann JS*, Bilich T*, Tandler C*, Nelde A, Maringer Y, Marconato M, Reusch J, Jäger S, Denk M, Richter M, Anton L, Weber LM, Roerden M, Bauer J, Rieth J, Wacker M, Hörber S, Peter A, Meisner C, Fischer I, Löffler MW, Karbach J, Jäger E, Klein R, Rammensee HG, Salih HR, Walz JS.

    Nature. 2021: 1-9.

    *Authors contributed equally to this work.

  • 2021

    Immunopeptidomics-Guided Warehouse Design for Peptide-Based Immunotherapy in Chronic Lymphocytic Leukemia.

    Nelde A*, Maringer Y*, Bilich T, Salih HR, Roerden M, Heitmann JS, Marcu A, Bauer J, Neidert MC, Denzlinger C, Illerhaus G, Aulitzky WE, Rammensee HG, Walz JS.

    Front Immunol 2021; 12:2731

    *Authors contributed equally to this work.

  • 2021

    Preexisting and Post-COVID-19 Immune Responses to SARS-CoV-2 in Patients with Cancer.

    Bilich T*, Roerden M*, Maringer Y, Nelde A, Heitmann JS, Dubbelaar ML, Peter A, Horber S, Bauer J, Rieth J, Wacker M, Berner F, Flatz L, Held S, Brossart P, Märklin M, Wagner P, Erne E, Klein R, Rammensee H-G, Salih HR, Walz JS.

    Cancer Discovery. 2021 Aug 1; (11) (8) 1982-1995.

    *Authors contributed equally to this work.

  • 2021

    T cell and antibody kinetics delineate SARS-CoV-2 peptides mediating long-term immune responses in COVID-19 convalescent individuals.

    Bilich T*, Nelde A*, Heitmann JS*, Maringer Y, Roerden M, Bauer J, Rieth J, Wacker M, Peter A, Hörber S, Rachfalski D, Märklin M, Stevanović S, Rammensee HG, Salih HR, Walz JS.

    Sci Transl Med 2021; Apr 21;13(590):eabf7517

    *Authors contributed equally to this work.

  • 2021

    SARS-CoV-2-derived peptides define heterologous and COVID-19-induced T-cell recognition.

    Nelde A*, Bilich T*, Heitmann JS*, Maringer Y, Salih HR, Roerden M, Lübke M, Bauer J, Rieth J, Wacker M, Peter A, Hörber S, Traenkle B, Kaiser PD, Rothbauer U, Becker M, Junker D, Krause G, Strengert M, Schneiderhan-Marra N, Templin MF, Joos TO, Kowalewski DJ, Stos-Zweifel V, Fehr M, Rabsteyn A, Mirakaj V, Karbach J, Jäger E, Graf M, Gruber LC, Rachfalski D, Preuß B, Hagelstein I, Märklin M, Bakchoul T, Gouttefangeas C, Kohlbacher O, Klein R, Stevanović S, Rammensee HG, Walz JS.

    Nature Immunology 2021; 22(1):74-85.

    *Authors contributed equally to this work.

  • 2020

    Mass spectrometry-based identification of a BCMA-derived T-cell epitope for antigen-specific immunotherapy in multiple myeloma.

    Bilich T, Nelde A, Bauer J, Walz S, Roerden M, Salih HR, Weisel K, Besemer B, Marcu A, Lübke M, Schuhmacher J, Neidert MC, Rammensee H-G, Stevanović S, and Walz JS.

    Blood Cancer J 2020; 10(2):24.

  • 2019

    The HLA ligandome landscape of chronic myeloid leukemia delineates novel T-cell epitopes for immunotherapy.

    Bilich T*, Nelde A*, Bichmann L, Roerden M, Salih HR, Kowalewski DJ, Schuster H, Tsou CC, Marcu A, Neidert MC, Lübke M, Rieth J, Schemionek M, Brümmendorf TH, Vucinic V, Niederwieser D, Bauer J, Märklin M, Peper JK, Klein R, Kohlbacher O, Kanz L, Rammensee HG, Stevanović S, and Walz JS.

    Blood 2019; 133 (6): 550-565.

    *Authors contributed equally to this work.

  • 2016

    Carfilzomib alters the HLA-presented peptidome of myeloma cells and impairs presentation of peptides with aromatic C-termini.

    Kowalewski DJ, Walz S, Backert L, Schuster H, Kohlbacher O, Weisel K, Rittig SM, Kanz L, Salih HR, Rammensee HG, Stevanović S, Stickel JS.

    Blood Cancer J. 2016 Apr 8;6(4):e411.

  • 2015

    The antigenic landscape of multiple myeloma: mass spectrometry (re)defines targets for T-cell-based immunotherapy.

    Walz S, Stickel JS, Kowalewski DJ, Schuster H, Weisel K, Backert L, Kahn S, Nelde A, Stroh T, Kohlbacher O, Kanz L, Salih HR, Rammensee HG, Stevanovic S.

    Blood 2015; 126:1203-13.

  • 2015

    HLA ligandome analysis identifies the underlying specificities of spontaneous antileukemia immune responses in chronic lymphocytic leukemia (CLL).

    Kowalewski DJ, Schuster H, Backert L, Berlin C, Kahn S, Kanz L, Salih HR, Rammensee HG, Stevanovic S, Stickel JS.

    Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 13;112(2):E166-75.

  • 2015

    Mapping the HLA ligandome landscape of acute myeloid leukemia: a targeted approach toward peptide-based immunotherapy.

    Berlin C, Kowalewski DJ, Schuster H, Mirza N, Walz S, Handel M, Schmid-Horch B, Salih HR, Kanz L, Rammensee HG, Stevanović S, Stickel JS.

    Leukemia. 2015 Mar;29(3):647-59.

  • 2023

    Waltraud-Lewenz-Preis, Heidelberg an Jens Bauer

  • 2022

    International Immunocompromised Host Society (ICHS) Takeda Virology Award an Juliane Walz

  • 2022

    Best Abstract Award, DGHO, Wien an Juliane Walz

  • 2021

    Best Abstract Award DGHO Jahrestagung Berlin an Juliane Walz

  • 2020

    Promotionspreis der Reinhold-und-Maria-Teufel-Stiftung an Annika Nelde

  • 2020

    „Poster Award“ of the University Tübingen, research colloquium an Juliane Walz

  • 2018

    „Posterpreis“ DGHO Wien an Juliane Walz

  • 2018

    Young Investigator Preis der DGHO an Annika Nelde

  • 2017

    “Posterpreis“ of the University Tübingen, research colloquium an Juliane Walz

  • 2016

    Young Investigator Award DGHO Leipzig an Juliane Walz

  • 2015

    "Posterpreis“ DGHO Basel an Juliane Walz

  • 2015

    Württembergischer Krebspreis an Juliane Walz

  • 2014

    Abstract Achievement Award American Society of Hematology an Juliane Walz

  • 2013

    Abstract Achievement Award American Society of Hematology an Juliane Walz

  • 2012

    Abstract Achievement Award American Society of Hematology an Juliane Walz

  • 2011

    Promotionspreis der Universität Tübingen an Juliane Walz

  • 2011

    Ludolf Krehl Promotionspreis der Süddeutschen Gesellschaft für Innere Medizin an Juliane Walz

Funding

Förderung