Molekulare Dermatologie

Molekularer Mechanismus der Melanomprogression und Therapieresistenz

Unsere experimentelle Melanomforschung konzentriert sich auf die Untersuchung der molekularen und zellulären Mechanismen, die zu invasivem Wachstum und Metastasierung sowie zu Therapieresistenz bei Melanomen führen. Unser besonderes Interesse gilt Transkriptionsfaktoren, Signaltransduktionswegen und DNA-Reparaturmechanismen, die zur Melanomprogression und Therapieresistenz führen. Darüber hinaus untersuchen wir die molekularen und zellulären Mechanismen, die an der Aufrechterhaltung der Melanom-Dormanz und der Reaktivierung schlafender Melanomzellen beteiligt sind. Unser übergeordnetes Ziel ist es, geeignete Zielstrukturen zu identifizieren, die, wenn sie spezifisch blockiert werden, das invasive und metastatische Wachstum von Melanomzellen hemmen und die Resistenz gegen gezielte Therapien verringern.

Prof. Dr. rer. nat. Birgit Schittek

Arbeitsgruppenleiterin

E-Mail-Adresse: birgit.schittek@uni-tuebingen.de

Publikationen: Publikationen

Personenprofil: Mehr zur Person

Birgit Schittek ist leitende Forschungsgruppenleiterin an der Abteilung für Dermatologie in Tübingen. Sie studierte Biologie in Bielefeld und Köln und promovierte in Immunologie in der Gruppe von Prof. Dr. Klaus Rajewsky. Nach ihrem Postdoc-Aufenthalt am DKFZ in Heidelberg wechselte sie als Forschungsgruppenleiterin in die Abteilung für Dermatoonkologie nach Tübingen. Ihre translational ausgerichtete Arbeit konzentriert sich auf die Entwicklung von 3D-Modellen der menschlichen Haut, Mechanismen der Melanomprogression und Resistenz gegenüber zielgerichteten Therapien sowie die Rolle angeborener Immunmechanismen und des Hautmikrobioms bei der Besiedlung der Haut durch S. aureus.

TR156
RTG2816
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Publikationen

Natürliche Immunität der Haut

Die menschliche Haut wird von einer Vielzahl von Mikroorganismen besiedelt, die in relativ stabiler Anzahl und Zusammensetzung als kleine Kolonien auf der äußeren Epidermis-Schicht vorkommen. Die natürliche Mikrobenflora der Haut wird von S. epidermidis dominiert, während eine Besiedlung mit S. aureus auf gesunder Haut selten zu finden ist. Patienten mit atopischem Ekzem weisen hingegen eine erhöhte Besiedlung der Haut mit S. aureus auf. Es ist noch unklar, warum die menschliche Haut nur selektiv besiedelt wird und welchen Einfluss Hautkommensalen auf pathogene Infektionen haben. Anhand von menschlichen Keratinozyten und organotypischen Hautmodellen aus primären menschlichen Keratinozyten konnten wir eine therapeutische Wirkung von kommensalen Mikroorganismen auf die menschliche Haut nachweisen. Im Vergleich zu Pathogenen induzieren kommensale Bakterien unterschiedliche Signalwege, um eine Immunisierung der menschlichen Haut zu erreichen. Wir untersuchen auch die Wirkung von antimikrobiellen Peptiden wie Dermcidin und Lugdunin auf S. aureus-Infektionen der Haut sowie auf angeborene Immunzellen wie Neutrophile und Makrophagen. Unsere Forschung ist wichtig für das Verständnis und die Verbesserung der Behandlung von Hautinfektionen, wie sie häufig bei atopischem Ekzem auftreten.

3D-Modelle menschlicher Haut

Wir haben verschiedene Arten von organotypischen 3D-Hautkulturmodellen entwickelt, darunter menschliche Hautäquivalente (HSEs), Hautexplantate und Sphäroide. Darüber hinaus haben wir die grundlegenden HSEs weiterentwickelt, um entzündliche Hauterkrankungen wie Fibrose, atopische Dermatitis und Psoriasis zu modellieren, und konnten erfolgreich Immunzellen in 3D-Modelle menschlicher Haut integrieren. Mithilfe dieser fortschrittlichen 3D-Hautmodelle konnten wir mehrere entzündliche Hauterkrankungen des Menschen in einer physiologischen Umgebung simulieren. Darüber hinaus haben wir mehrere 3D-Modelle für menschliches Melanom entwickelt, um deren Wachstum und invasive Eigenschaften in einer physiologischen Umgebung zu beobachten.

Ausgewählte Publikationen

Focken J, Schittek B. (2024). Crosstalk between keratinocytes and neutrophils shapes skin immunity against S. aureus infection. Front Immunol 15:1275153. doi: 10.3389/fimmu.2024.1275153.
Scheurer J, Sauer B, Focken J, Giampetraglia M, Jäger A, Schürch CM, Weigelin B, Schittek B. (2024). Histological and functional characterization of 3D human skin models mimicking the inflammatory skin diseases psoriasis and atopic dermatitis. Dis Model Mech. 17:dmm050541. doi: 10.1242/dmm.050541.
Fröhlich LM, Villar-Miyar A, Heintze T, Sauer B, Schittek B. (2024). PARP1 expression predicts PARP inhibitor sensitivity and correlates with metastatic potential and overall survival in melanoma. Int J Cancer, 2024 Apr 15. doi: 10.1002/ijc.34947. Online ahead of print.
Fröhlich LM, Niessner H, Sauer B, Kämereit S, Chatziioannou E, Riel S, Sinnberg T, Schittek B. (2023). PARP inhibitors effectively reduce MAPK inhibitor resistant melanoma cell growth and synergize with MAPK inhibitors through a synthetic lethal interaction in vitro and in vivo. Cancer Res Commun. 3:1743-1755.
Kosnopfel C, Wendlinger S, Niessner H, Siewert J, Sinnberg T, Hofmann A, Wohlfarth J, Schrama D, Berthold M, Siedel C, Sauer B, Jayanthan A, Lenz G, Dunn SE, Schilling B, Schittek B. (2023). Inhibition of p90 ribosomal S6 kinases disrupts melanoma cell growth and immune evasion. J Exp Clin Cancer Res. 42:175.
Focken J, Scheurer J, Jäger A, Schürch CM, Kämereit S, Riel S, Schaller M, Weigelin B, Schittek B. (2023). Neutrophil extracellular traps enhance S. aureus skin colonization by oxidative stress induction and downregulation of epidermal barrier genes. Cell Rep 42:113148. doi: 10.1016/j.celrep.2023.113148.
Bitschar K, Staudenmaier L, Klink L, Focken J, Sauer B, Fehrenbacher B, Herster F, Bittner Z, Bleul L, Schaller M, Wolz C, Weber ANR, Peschel A, Schittek B. (2020). Staphylococcus aureus Skin Colonization Is Enhanced by the Interaction of Neutrophil Extracellular Traps with Keratinocytes. J Invest Dermatol 140:1054-1065.e4. doi: 10.1016/j.jid.2019.10.017.
Kosnopfel C, Sinnberg T, Sauer B, Niessner H, Muenchow A, Fehrenbacher B, Schaller M, Mertens PR, Garbe C, Thakur BK, Schittek B. (2020). Tumour Progression Stage-Dependent Secretion of YB-1 Stimulates Melanoma Cell Migration and Invasion. Cancers 12, 2328.
Makino E, Fröhlich LM, Sinnberg T, Kosnopfel C, Sauer B, Garbe C, Schittek B. (2020). Targeting Rad51 as a strategy for the treatment of melanoma cells resistant to MAPK pathway inhibition. Cell Death Dis 11, 581.
1. Bitschar K, Sauer B, Focken J, Dehmer H, Moos S, Konnerth M, Schilling NA, Grond S, Kalbacher H, Kurschus FC, Götz F, Krismer B, Peschel A, Schittek B. (2019). Lugdunin amplifies innate immune responses in the skin in synergy with host- and microbiota-derived factors. Nat. Commun. 10, 2730. doi: 10.1038/s41467-019-10646-7
Makino E, Gutmann V, Kosnopfel C, Niessner H, Forschner A, Garbe C, Sinnberg T, Schittek B. (2018) Melanoma cells resistant towards MAPK inhibitors exhibit reduced TAp73 expression mediating enhanced sensitivity to platinum-based drugs. Cell Death Dis. 9, 930.
Kosnopfel C, Sinnberg T, Sauer B, Busch C, Niessner H, Schmitt A, Forchhammer S, Grimmel C, Mertens PR, Hailfinger S, Dunn SE, Garbe C. Schittek B. (2018). YB-1 Expression and Phosphorylation Regulate Tumorigenicity and Invasiveness in Melanoma by Influencing EMT. Mol Cancer Res 16, 1149.
Burian M, Bitschar K, Dylus B, Peschel A, Schittek B. (2017). The Protective Effect of Microbiota on S. aureus Skin Colonization Depends on the Integrity of the Epithelial Barrier. J Invest Dermatol 137:976-979. doi: 10.1016/j.jid.2016.11.024.
Zipperer A, Konnerth MC, Laux C, Berscheid A, Janek D, Weidenmaier C, Burian M, Schilling NA, Slavetinsky C, Marschal M, Willmann M, Kalbacher H, Schittek B, Brötz-Oesterhelt H, Grond S, Peschel A, Krismer B. (2016). Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Nature 535(7613):511-6. doi: 10.1038/nature18634.
Schittek B, Hipfel R, Sauer B, Bauer J, Kalbacher H, Stevanovic S, Schirle M, Schroeder K, Blin N, Meier F, Rassner G, Garbe C. (2001). Dermcidin: a novel human antibiotic peptide secreted by sweat glands. Nat Immunol 2(12):1133-7. doi: 10.1038/ni732.