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AG Morbus Parkinson

Der Morbus Parkinson ist eine neurodegenerative Basalganglienerkrankung, die typischerweise durch Akinese (Bewegungsverlangsamung), Rigor (Verkrampfung) und Ruhetremor der Hände oder des Kopfes (Zittern in Ruhelage) gekennzeichnet ist. Diese Symptome werden durch die Degeneration dopaminerger Neuronen u.a. in der Substantia nigra pars compacta hervorgerufen, die zu einem Dopaminmangel im Striatum führt. Neben den häufigeren sporadischen Erkrankungen sind in Einzelfällen auch stark heterogene genetische Ursachen bekannt.

Es spricht dabei vieles dafür, dass sowohl den familiären als auch den sporadischen Fällen ein multifaktorielles Geschehen aus genetischen und umweltbedingten Faktoren zugrunde liegt. Gegenwärtig werden eine Fehlfunktion des Ubiquitin-Proteasomen-Systems, mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress, Einschränkungen der Autophagozytose und ER-Stress als zentrale pathogenetische Faktoren gesehen. Auch Veränderungen im Eisenmetabolismus können zu vermehrtem oxidativen Stress führen und deshalb neurotoxisch sein.

Unsere Arbeitsgruppe widmet sich der Identifikation neuer Parkinson-Gene, der zellbiologischen und proteinbiochemischen Charakterisierung dieser Genprodukte sowie ihrer Interaktionspartner. Wissenschaftlich fokussieren wir uns dabei auf die Schlüsselproteine des Parkinson: alpha-Synuklein, Parkin und Synphilin-1. Die zellbiologischen Untersuchungen werden durch die Generierung und Charakterisierung von induzierbaren sowie konventionellen transgenen und knockout-Mausmodellen, als auch von transgenen Rattenmodellen, vervollständigt. Ziel ist das bessere Verständnis der molekularen Pathomechanismen der mutationsbedingten Krankheitsentstehung, um auf diesen Grundlagen basierend gerichtete Therapiestrategien entwickeln zu können.

Projekte

Aktuelle Projekte

Alpha-Synuclein ist ein Schlüsselprotein in der Pathogenese des Morbus Parkinson (MP). Sowohl Punktmutationen wie auch Genduplikationen wurden bei familiären autosomal dominant vererbten Formen gefunden. Außerdem ist alpha-Synuclein als eine Hauptkomponente der pathologischen neuronalen Ablagerungen, der sogenannten Lewy-Körperchen, nachgewiesen worden.
Synphilin1 wurde als Interaktionsprotein von alpha-Synuclein durch die Gruppe um Chris Ross (Engelender 1999) identifiziert. Wir untersuchen nun in einem doppel-transgenen Mausmodell des MP, welches alpha-Synuclein und Synphilin1 überexprimiert, den Effekt auf den Krankheitsverlauf.

Für präklinische Therapiestudien des Morbus Parkinson (MP) sind Tiermodelle unumgänglich, insbesondere weil die Blut-Hirn-Schranke besondere Anforderungen an die zu testenden pharmakologisch interessanten Stoffe (Compounds) stellt. Alle bisher existierenden Mausmodelle des MP haben Vor- und Nachteile, bilden aber generell nur spezifische Merkmale der Erkrankung ab. Wir wollen daher ein Tiermodell generieren, welches das menschliche alpha-Synuclein Gen einschließlich seiner regulatorischen Einheiten in der Maus exprimiert. Gleichzeitig soll das endogene alpha-Synuclein-Mausprotein abgeschaltet werden.

Patienten mit Morbus Parkinson (MP) entwickeln sehr häufig Verdauungsstörungen, die noch vor jeglichem Anzeichen einer Neurodegeneration oder einer motorischen Funktionsstörung auftreten können. Wir haben ein Rattenmodell erstellt, das die menschliche Erkrankung im Tier abbildet und eine Anhäufung des transgenen Proteins im enterischen Nervensystem darstellt.

Mit diesem Modell untersuchen wir, wie die gastrointestinale Dysfunktion mit der Neurodegeneration zusammenhängt. Besonderes Interesse gilt auch der Rolle der Mikrobiomverschiebung in diesen Tieren und deren Auswirkung auf den Stoffwechsel. Außerdem wollen wir mit Antibiotika und keimfreien Haltungsbedingungen die Rolle des Darmmikrobioms und die der Metabolite bei der Krankheitsentstehung von MP entschlüsseln.



Eingesetzte Methoden

  • DNA Analysen: whole genome sequencing, panel sequencing, amplicon sequencing
  • RNA Analysen: transcriptomics, targeted RNA-seq, isoseq
  • qPCR, reporter assays
  • Protein Analysen: Western blot, ELISA und FACS 
  • Immunhistochemie und Immunocytochemie
  • Zellkulturen
  • In-vivo Model von Morbus Parkinson

Leitung

AG Leitung

frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: Dr. rer. nat. Nicolas Casadei


E-Mail-Adresse: nicolas.casadei@med.uni-tuebingen.de


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