Wie können wir diejenigen Mechanismen entschlüsseln und gleichzeitig überwinden, die eine Resistenz gegen Immuntherapien vermitteln, insbesondere bei soliden Tumoren?

Das Zusammenspiel von Professuren, eigenständigen Forschungsgruppen und Kerneinheiten zur Ermöglichung von Projekten und zur Umsetzung der im ImmT festgelegten Gesamtforschungsstrategie sind hervorgehoben.

Herangehensweise

Der Forschungsbereich Immuntherapien befasst sich mit der Frage, wie innovative Immuntherapien dazu beitragen können, das körpereigene Abwehrsystem der Patienten und Patientinnen gegen Tumorzellen zu aktivieren und damit eine zielgerichtete medikamentöse Therapie zu unterstützen. Prof. Dr. Hans-Georg Rammensee, ehemaliger Direktor des Departments für Immunologie der Universität Tübingen und Co-Sprecher des Clusters, hat mit seinem Team mit der Aufklärung der Erkennungsmechanismen der T-Zellen des Immunsystems internationale Pionierarbeit geleistet.

Koordinatoren des Forschungsbereiches sind neben Prof. Dr. Rammensee noch Prof. Dr. Helmut Salih und Prof. Dr. Juliane Walz. Letztere hat nach der Emeritierung von Hans-Georg Rammensee die Sprecherrolle übernommen und wird die Arbeiten zur Entwicklung Peptid-basierter Immuntherapien weiterführen.

Der Forschungsbereich "Immuntherapien" (ImmT) ist in drei Forschungsmodule untergliedert:

  • ImmT-1: Immunopeptidomics: The Role of Drug- or Stress-induced Physiological Adaptations and Peptide-specific T-cell Responses for Immunotherapy
  • ImmT-2: Improved Peptide Vaccinations: Optimizing Targets, T-cell Responses, Time Points and Adjuvants
  • ImmT-3: Novel Antibody Formats and Optimization of Antibody-based Recruitment of Cytotoxic Lymphocytes

ImmT-1

Im Cluster sind zwei hochmoderne Massenspektrometer im Einsatz, die es uns ermöglichen, tumorspezifische Strukturen zu identifizieren, die vom Immunsystem erkannt werden.

ImmT-1 beschäftigt sich in enger Zusammenarbeit mit FIMT mit der Untersuchung des Einflusses von Krebsmedikamenten und Zellstresszuständen auf die Zielstrukturen der Krebsimmunantwort. Dies sind über humane Leukozyten-Antigene (HLA) Peptide, die von T-Zellen erkannt werden können. In ersten Untersuchungen konnten gezeigt werden, dass bestimmte Medikamente und deren Wirkmechanismen sich direkt auf die Peptide auswirken und darüber hinaus auch zu Induktion neuer sogenannten Behandlungs-assoziierter Peptide führen die vielversprechende Zielstrukturen für kombinatorisch Immuntherapien darstellen.

Der zweite Schwerpunkt von ImmT-1 ist die Analyse von immunvermittelte Resistenzmechanismen gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren besser zu verstehen um neue Biomarker und Therapien zu identifizieren.

ImmT-2

Das Forschungsmodul ImmT-2 konzentriert sich auf die Entwicklung optimierter therapeutischer Krebsimpfstoffe. Hierfür werden zwei unabdingbare Voraussetzung für klinische effektive Impfstoffentwicklung adressiert:

(i) die Identifizierung und Charakterisierung von natürlich präsentierte Tumorantigene (Peptide), die sowohl für personalisierte Ansätze als auch für große Patientenkohorten einsetzbar sind. Für die Auswahl natürlich präsentierter Antigene wird in iFIT die von Hans-Georg Rammensee entwickelte Technologie der massenspektrometrische (MS) Immunopeptidom-Analyse genutzt, die durch bahnbrechende Entwicklung Tübinger Wissenschaftler in den letzten Jahren ermöglicht in kurzer Zeit aus kleinsten Tumorproben geeignete mutierte und nicht-mutierte Antigene für Immuntherapieansätze zu identifizieren

(ii) ein optimales Adjuvans für die Induktion potenter und langanhaltender T-Zell-Antworten. Hier wurde von iFIT-Wissenschaftler ein erster TLR 1/2 Ligand entwickelt der als neues vielversprechendes Adjuvanz XS15 sowohl präklinische als auch in ersten erfolgreichen Studien charakterisiert wird und erstmals die Induktion hochpotenter und langanhaltender T-Zell-Antworten in Krebspatienten ermöglicht.

Schematische Darstellung der zentralen Rolle von MHC-präsentierten Peptiden für Immunreaktionen, die durch Checkpoint-blockierende Antikörper ausgelöst werden.

ImmT-3

Im Gegensatz zu anderen Antikörpern können bispezifische Antikörper gleichzeitig an zwei verschiedene Oberflächenmerkmale binden und so Tumorzellen und die sie bekämpfenden Immunzellen zueinander bringen.

Das Forschungsmodul ImmT-3 fokussiert sich auf die Entwicklung neuer Antikörperkonstrukte um bisherige Limitationen T-Zell-basierter Immuntherapien in soliden Tumoren zu überwinden, dies beinhaltet:

Die mangelnde Zugänglichkeit der Tumoren für Effektorzellen: Diese Einschränkung könnte durch ein duales Targeting des Tumorgefäßsystems und der Tumorzellen selbst überwunden werden.

Inhärente Resistenz der Tumorzellen gegen den Angriff zytotoxischer T-Lymphozyten: Dies könnte durch die Kombination von Immuntherapie mit (molekularen) Behandlungsmodalitäten zur Überwindung der Behandlungsresistenz überwunden werden.

Mangelnde Nachhaltigkeit der therapeutisch induzierten Immunantwort: Neben der Verwendung geeigneter Adjuvantien, wie oben beschrieben, wollen wir diese Einschränkung durch Ansätze wie die zielzellenbeschränkte Co-Stimulation mit neuartigen bispezifischen Antikörpern überwinden.

Unterstützt werden die Entwicklung dieser Konstrukte und deren Anwendung durch MFMI durch neue bildgebende Verfahren die die Patientenauswahl und das Therapiemonitoring steuern.

Principal & Associated Investigators

Prof. Dr. Bernd Pichler

Direktor Präklinische Bildgebung und Radiopharmazie

Telefonnummer: 07071 29-83427

E-Mail-Adresse: bernd.pichler@med.uni-tuebingen.de

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Prof. Dr. Helmut Salih

Ärztlicher Direktor KKE Translationale Immunologie

Telefonnummer: 07071 29 83275

Faxnummer: 07071 29 4391

E-Mail-Adresse: helmut.salih@med.uni-tuebingen.de

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Prof. Dr. Juliane Walz

Medizinische Direktorin
KKE Translationale Immunologie

Telefonnummer: 07071 29-87305

E-Mail-Adresse: juliane.walz@med.uni-tuebingen.de

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Prof. Dr.med Dr. rer.nat. Ghazaleh Tabatabai

Prof. Dr.med Dr. rer.nat. Ghazaleh Tabatabai

Ärztliche Direktorin, Abteilung Neurologie mit Interdisziplinärem Schwerpunkt Neuroonkologie

Telefonnummer: 07071 29-85018

Faxnummer: 07071 29-25167

E-Mail-Adresse: ghazaleh.tabatabai@med.uni-tuebingen.de

Publikationen: Publikationen

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Jun. Prof. Dr. med. Josef Leibold

Jun. Prof. Dr. med. Josef Leibold

Juniorprofessor für Functional Immunogenomics

Telefonnummer: 07071 29-82711

E-Mail-Adresse: josef.leibold@med.uni-tuebingen.de

Publikationen: Publikationen

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Dr. Annika Nelde

Dr. Annika Nelde

Bereichsleitung Forschung

Telefonnummer: 07071 29-78685

E-Mail-Adresse: annika.nelde@uni-tuebingen.de

Publikationen: Publikationen

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Dr. med. Benjamin Ruf

Dr. med. Benjamin Ruf

Arzt in Weiterbildung & Arbeitsgruppenleiter

E-Mail-Adresse: benjamin.ruf@med.uni-tuebingen.de

Publikationen: PubMed

Publikationen: Google Scholar

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Dr. Marissa Dubbelaar

Dr. Marissa Dubbelaar

Leitung Bioinformatik

Telefonnummer: 07071 29-78288

E-Mail-Adresse: marissa.dubbelaar@uni-tuebingen.de

Publikationen: Google Scholar

Publikationen: ResearchGate

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Prof. Dr. rer. nat. Lisa Sevenich

Prof. Dr. rer. nat. Lisa Sevenich

Arbeitsgruppenleiterin

Telefonnummer: 07071 29-82514

E-Mail-Adresse: lisa.sevenich@med.uni-tuebingen.de

Publikationen: Publikationen

Publikationen: Publikationen

Publikationen: Publikationen

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Dr. Florian Wimmers

Gruppen Leiter

Einrichtung: Department for Molecular Medicine
Interfaculty Institute for Biochemistry
University of Tübingen

E-Mail-Adresse: Florian.Wimmers@med.uni-tuebingen.de

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Prof. Dr. rer. nat. Sven Nahnsen

Professur für Biomedical Data Science, Universität Tübingen

Einrichtung: Zentrum für Quantitative Biologie (QBiC)
Forschungsinstitut M3

E-Mail-Adresse: sven.nahnsen@qbic.uni-tuebingen.de

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