Immuntherapien | Universitätsklinikum Tübingen

Wie können wir diejenigen Mechanismen entschlüsseln und gleichzeitig überwinden, die eine Resistenz gegen Immuntherapien vermitteln, insbesondere bei soliden Tumoren?

Herangehensweise

Das zentrale Ziel des Forschungsbereichs Immuntherapien (ImmT) wird weiterhin die Entwicklung von Immuntherapien der nächsten Generation sein. Die von unserem ehemaligen Sprecher Hans-Georg Rammensee begründete und von seiner Nachfolgerin Juliane Walz weiterentwickelte Immunopeptidom-Analyse von HLA-präsentierten Peptiden wird auch weiterhin das Rückgrat des ImmT-Forschungsprogramms bilden. Die immunopeptidom-basierte Antigen-Entdeckung wird nicht nur Ziele für peptidbasierte Impfstoffe liefern, sondern die entsprechenden T-Zellen und T-Zell-Rezeptoren (TCRs) werden auch für die Entwicklung von TCR-mimetischen CAR- und TCR-ähnlichen Antikörperkonstrukten dienen. Die Koordinatoren dieses Forschungsbereichs sind Prof. Dr. Helmut Salih, Prof. Dr. Juliane Walz und Prof. Dr. Judith Feucht.

Der Forschungsbereich „Immunotherapien” (ImmT) ist in drei Forschungsmodule unterteilt:

ImmT-1: Immunopeptidom-basierte Charakterisierung von Zielstrukturen der nächsten Generation für die Krebsimmuntherapie
ImmT-2: Nutzung der T-Zell-vermittelten Immunität gegen Krankheitserreger zur Bekämpfung von Krebs
ImmT-3: Verbesserung der T-Zell-Funktion durch kombinatorische Immuntherapien zur Überwindung von Resistenzen

ImmT-1

Im Cluster sind zwei hochmoderne Massenspektrometer im Einsatz, die es uns ermöglichen, tumorspezifische Strukturen zu identifizieren, die vom Immunsystem erkannt werden.

ImmT-1 baut auf zentralen Fortschritten in der massenspektrometriebasierten Immunopeptidomik auf. Durch die Kombination von Massenspektrometrieverfahren der nächsten Generation sowie Ansätzen aus den Bereichen maschinelles Lernen und KI werden wir eine einzigartige Plattform zur Zielidentifizierung aufbauen. Über die Charakterisierung von HLA-Liganden für peptidbasierte Impfstoffe hinaus werden entsprechende peptidspezifische T-Zellen und TCRs für die Entwicklung von TCR-manipulierten und TCR-mimetischen CAR-Immunzellen sowie TCR-ähnlichen Antikörperkonstrukten genutzt.

ImmT-2

Angetrieben von der Pionierarbeit der iFIT-Forscher während der COVID-19-Pandemie werden die ImmT-Forscher die T-Zell-vermittelte Immunität gegen Krankheitserreger nutzen, um bösartige Erkrankungen zu bekämpfen. Das Team wird die pathogenbedingten Veränderungen der Tumormikroumgebung entschlüsseln und die Mechanismen der kürzlich berichteten Verstärkung der Anti-Tumor-Immunität nach Impfungen gegen Infektionskrankheiten aufklären. Dies wird als Grundlage für die Entwicklung der nächsten Generation von Anti-Infektions-Impfstoffen dienen, die die Immunüberwachung von Krebs verbessern. Antigene, die aus Mikroorganismen stammen, insbesondere aus Mikrobiota und intertumoralen Bakterien mit hoher Homologie zu Tumorantigenen, stellen natürliche Ziele der Krebsimmunüberwachung dar und sind daher vielversprechende neue Kandidaten für die Entwicklung von Immuntherapien.

Schematische Darstellung der zentralen Rolle von MHC-präsentierten Peptiden für Immunreaktionen, die durch Checkpoint-blockierende Antikörper ausgelöst werden.

ImmT-3

Im Gegensatz zu anderen Antikörpern können bispezifische Antikörper gleichzeitig an zwei verschiedene Oberflächenmerkmale binden und so Tumorzellen und die sie bekämpfenden Immunzellen zueinander bringen.

Die Forscher von iFIT haben eine einzigartige Pipeline für die Entwicklung personalisierter peptidbasierter Impfstoffe, neuartiger bispezifischer Antikörperformate und CAR-T-Zell-Konzepte etabliert, wobei bereits 12 Ansätze in klinischen Studien der Phasen I und II evaluiert werden. Ein gemeinsames Team aus Forschern von ImmT, FIMT und MFMI wird einen Reverse-Translation-Ansatz verfolgen, um aus diesen Studien Erkenntnisse zu gewinnen, die Mechanismen der Resistenz gegen T-Zell-basierte Immuntherapien aufzudecken und zu überwinden und neuartige kombinatorische immuntherapeutische Ansätze zu entwickeln.