Autoimmunologie | Universitätsklinikum Tübingen

Zellimmunologie bei autoreaktiven und onkologischen Erkrankungen

Schwerpunkt unserer Forschung

Das Immunsystem gewährleistet einen effektiven Schutz gegenüber Krankheitserregern aus der Umwelt. Es repräsentiert dabei ein vielschichtiges Abwehrsystem, das aus Körperstrukturen (Haut, Darm), Zellen (Leukozyten) und Eiweißstoffen (Antikörper, Zytokine, Hitzeschockproteine (Hsp)) besteht. Allerdings können diese Mechanismen auch den eigenen Körper angreifen, wie dies bei Autoimmunerkrankungen oder auch der Spender-gegen-Empfänger Erkrankung (Graft-versus-host disease (GvHD)) nach einer Knochenmarktransplantation der Fall ist. Die genauen Mechanismen dieser autoreaktiven Erkrankungen sind noch nicht vollständig geklärt. Unsere Studien sollen helfen, die Pathophysiologie dieser Reaktionen zu verstehen und gezielte Therapien zu ermöglichen. Einen Schwerpunkt unserer Forschungen stellen dabei T-Zellen (Th17, Treg), S100 Proteine und die Rolle der Hitzschockproteine dar.

Leitung

PD Dr. med. Ursula Holzer

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E-Mail-Adresse: ursula.holzer@med.uni-tuebingen.de

Neuroblastom

Patienten mit soliden Tumoren wie dem Neuroblastom haben vor allem bei einem Rückfall immer noch eine schlechte Prognose. Das Neuroblastom zählt zu den häufigsten soliden Tumoren im Kindesalter. Eine toxische Wirkung des Antiprotozoikums Nifurtimox gegenüber Neuroblastomzellen konnte in klinischen und in vitro Studien gezeigt werden. Ein Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die Wirkungsweise dieses Stoffes auf spezifische Signaltransduktionswege maligner Zellen zu untersuchen und die Effekte von Nifurtimox z.B. durch die Hemmung von Hitzeschockproteinen zu verstärken.

Projekte, Promotionen und Publikationen

fortüne: Collagen-induzierte Arthritis und T-Zellregulation in vivo.
fortüne: Aufnahme von HSP70:Peptid-Komplexe in Antigenpräsentierende Zellen und deren Interaktion mit MHC II-Molekülen.
DFG (HO 2340/2-1): Einfluss von Hitzeschockproteinen auf die MHC II-vermittelte T-Zellantwort.
DFG (HO 2340/2-2): Verstärkte CD4+ T-Zellaktivierung durch HSP70 gebundene Peptide: Mechanismen und klinische Relevanz bei Autoimmunerkrankungen.
DFG (HO 2340/3-1): Strukturanalysen des humanen Proteins HSP70 (Hitzeschockprotein 70 kDa) zur Untersuchung seiner Rolle in der spezifischen Immunabwehr.
Manchot Stiftung (Nadja Fischer): Untersuchung der MHC Klasse II-abhängigen Präsentation HSP70-gebundener antigener Peptide.
Manchot Stiftung (Susanne Haufe): Untersuchung synovialer und peripherer T-Zellen von Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis unter Einfluss von TGF-β1.
Manchot-Stiftung (Katharina Reinhardt): Bedeutung von MRP8/14 und HSP90 in der Pathogenese der Graft-versus-host disease (GvHD) nach allogener Stammzelltransplantationen.
Manchot-Stiftung (Karin M. Cabanillas Stanchi.): Untersuchung einer synergistischen Wirkung von Nifurtimox und Hemmung der Hitzeschockproteine HSP70 und HSP90 auf die Tumortherapie im in vitro-Modell.
Mancht-Stiftung (Franziska Wiese): Analyse des Wirkmechanismus der extracorporalen Photophorese (ECP) auf die zellulären Bestandteile des Blutes bei der Graft-versus-host disease (GvHD).
DFG: HO 2340/5-1: Bedeutung von Monozyten und Th17 Zellen in der Graft-versus-Host Disease – Einfluss von S100 Proteinen und Hsp90.

Dr. med. Markus Müller: Einfluss von TGF-beta1 auf T-Zellen bei der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (2009)
Dr. med. Simon Felix Lühl: Einfluss von Hsp70 auf die Proliferation antigenspezifischer humaner CD4+ T-Zellen nach Peptidstimulation (2010)
Dr. rer. nat. Nadja Fischer: A role for heat shock proteins and the IL-17 network in the onset of autoimmune disorders (2010)
Dr. med. Irena Straub: Aufnahmemechanismus von Hitzeschockprotein:Antigen-Komplexen bei der MHC II-vermittelten T-Zellreaktion (2012)
Dr. rer. nat. Susanne Haufe: Untersuchungen zur Funktion CD4+ T-Zellen bei humanen Autoimmunerkrankungen am Beispiel der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) (2012)
Dr. rer. nat. Daniela Schwörer: Einfluss von Hitzeschockproteinen auf die MHC-II vermittelte T-Zellantwort - Identifizierung einer molekularen Bindestelle zwischen Hsp70 und HLA-DR (2013)
Dr. med. Nicole Bieder: Die Rolle regulatorischer T-Zellen und der Einfluss von TGFβ1 in der juvenilen idiopathischen Arthritis
Dr. med. Helga Gross: Einfluss von TNF-α Inhibitoren auf zellulärer Ebene bei der Juvenilen Idiopathischen Arthritis
Dr. rer. nat. Katharina Reinhardt: Role of monocyte-induced development of Th17 cells, the heat shock protein 90 and proinflammatory S100 proteins in the pathogenesis of graft-versus-host disease
Dr. rer. nat. Karin Cabanillas Stanchi: Wirkung von Nifurtimox in der Behandlung des Neuroblastoms in vitro
Dr. rer. Nat Franziska Wiese: Untersuchungen zur Immunregulation durch ECP-behandelte Monozyten in einem in vitro Model

Reinhardt, K.; Foell, D.; Vogl, T.; Mezger, M.; Wittkowski, H.; Fend, F.; Federmann, B.; Gille, C.; Feuchtinger, T.; Lang, P.; Handgretinger, R.; Bethge, W.A.; Holzer, U. (2014) Monocyte-induced development of Th17 cells and the release of S100 proteins are involved in the pathogenesis of graft-versus-host disease. J. Immunol.193(7):3355-3365
Rohrer, K.M.; Haug, M.; Schwörer, D.; Kalbacher, H.; Holzer, U. (2014) Mutations in the substrate binding site of human shock protein 70 (Hsp70) indicate specific interaction with HLA-DR outside the peptide binding groove. Immunology142(2):237-247
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24428437
Holzer, U.; Reinhardt, K.; Lang, P.; Handgretinger, R.; Fischer, N. (2013) Influence of a mutation in IFN- receptor 2 (IFNGR2) in human cells on the generation of Th17 cells in memory T cells. Hum. Immunol. 74(6):693-700
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23459074
Haufe, S.; Haug, M.; Schepp, C.; Kuemmerle-Deschner, J.; Hansmann, S.; Tzaribachev, N.; Hospach, T.; Maier, J.; Dannecker, G.E.; Holzer, U. (2011) Impaired Suppression of Synovial Fluid CD4+CD25- T Cells from Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis by CD4+CD25+regulatory T cells. Arthritis Rheum.63(10):3153-3162
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21702013
Fischer, N.; Haug, M.; Kwok, W. W.; Kalbacher, H.; Wernet, D.; Dannecker, G.E.; Holzer, U. (2010) Involvement of CD91 and scavenger receptors in Hsp70-facilitated activation of human antigen-specific CD4+ memory T cells. Eur. J. Immunol.40(4):987-997
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20101615
Wiese, F.; Reinhardt-Heller; K.; Volz, M.; Gille, C.; Köstlin, N.; Billing, H.; Handgretinger, R.; Holzer, U. (2019) Monocytes show immunoregulatory capacity on CD4+ T cells in a human in-vitro model of extracorporeal photopheresis. Clin Exp Immunol. 195(3):369-380
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30411330