Translationale Kardiorenale Medizin in der Pädiatrie

Die Arbeitsgruppe untersucht Mechanismen und neue therapeutische Ansätze bei Kindern und Jugendlichen mit kardiorenalen Erkrankungen.

Das Herzkreislaufsystem und die Niere zeigen eine ausgeprägte Interaktion und beeinflussen gemeinsam zahlreiche Körperfunktionen. Ist ein Organsystem erkrankt, wird häufig das jeweils andere Organsystem beeinträchtigt (kardiorenales Syndrom). Die zugrunde liegenden Mechanismen sind bislang nicht vollständig bekannt. Darüber hinaus gibt es zahlreiche chronische Erkrankungen, die sich im Kindes- und Jugendalter manifestieren und mit sekundären kardiorenalen Folgeerkrankungen einhergehen. Hierbei spielen chronische Inflammation und metabolische Veränderungen eine wichtige Rolle (sogenanntes cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, CVKM).

Wir untersuchen die Wechselwirkung des Darmmikrobioms mit dem Immunsystem als wichtiger Modulator chronisch inflammatorischer Prozesse, die die Progression kardiorenaler Erkrankungen beeinflussen. Hierbei fokussieren wir uns neben primär renalen Erkrankungen (chronic kidney disease, CKD) auch auf Kinder mit hohem sekundären Krankheitsrisiko, z.B. nach maligner Erkrankung oder Organtransplantation im Kindesalter. Darüber hinaus spielt das Darmmikrobiom eine wichtige Rolle im Kontext von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation, insbesondere durch die Wechselwirkung mit regulatorischen T Zellen.

Leitung

PD Dr. med. Johannes Holle

frontend.sr-only_#{element.icon}: 07071 29-62356


E-Mail-Adresse: johannes.holle@med.uni-tuebingen.de


Die wesentlichen Ziele unserer Arbeitsgruppe

Mikrobiom-Immunachse

ein verbessertes Verständnis der zentralen Rolle der Mikrobiom-Immunachse als Risikofaktor kardiorenaler Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter sowie nach Organtransplantation

Früherkennung kardio-
renaler Erkrankungen

eine verbesserte, einheitliche und interdisziplinäre Diagnostik zur Früherkennung kardiorenaler Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter (klinische Anbindung: kardiorenale Sprechstunde)

Identifikation
neuer Therapien

die Identifikation therapeutischer Ansätze, um die Progression kardiorenaler Erkrankungen zu verlangsamen sowie deren Testung in präklinischen und klinischen Studien

Personalisierte
Interventionen

die Entwicklung personalisierter Interventionen für eine effektive Prävention und Therapie kardiorenaler Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter unter Berücksichtigung bereits etablierter Medikamente (off-label use), innovativer anti-inflammatorischer Therapie (drug repurposing) und ganzheitlicher Therapieansätze (life-style modification).

Aktuelle Projekte

Aktuelle Projekte

Wir untersuchen die Interaktion zwischen Darmmikrobiom und Immunsystem (Mikrobiom-Immunachse) im Kontext der chronischen Nierenerkrankung (CKD) (NCT04976010). Zur Charakterisierung humaner Kohorten verwenden wir zusammen mit unseren Kooperationspartnern moderne Technologien zur Analyse des Darmmikrobioms (whole genome sequencing), Metaboloms (Massenspektroskopie) und Immunphänotyps (Durchflusszytometrie, single cell RNA sequencing). Wir fokussieren uns hierbei auf zentrale inflammatorische Mechanismen, insbesondere AhR-abhängige Inflammation, Th17 Zellen, regulatorische T Zellen und myeloide Suppressorzellen. 

In einem revers-translationalen Ansatz verwenden wir in-vitro- (Suppression assays) und Tiermodelle (CKD Modelle, keimfreie Mäuse, Mikrobiomtransfer), um kausale Zusammenhänge besser zu verstehen und therapeutische Ansätze in präklinischen Studien zu validieren.

Kurzkettige Fettsäuren spielen eine zentrale Rolle bei der Funktion regulatorischer T Zellen, welche bei Patient:innen mit CKD vermindert sind. Im Rahmen einer humanen, placebo-kontrollierten explorativen Studie substituieren wir die kurzkettige Fettsäure Propionat bei Kindern und Jugendlichen, welche mit Hämodialyse behandelt werden. Das zentrale Ziel dieser Intervention ist eine Normalisierung der Anzahl und Funktion regulatorischer T Zellen (NCT05858437, NCT06198374).

Kinder und Jugendliche nach onkologischer Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und renale Folgeerkrankungen. Neben Therapie-assoziierter Toxizität untersuchen wir den möglichen Einfluss von Veränderungen des Darmmikrobioms und Immunsystems auf die Progression kardiorenaler Erkrankungen. Hierbei werden Patient:innen nach Ende der onkologischen Therapie prospektiv rekrutiert und in unserer interdisziplinären, kardiorenalen Sprechstunde betreut und im Hinblick auf frühe kardiorenale Erkrankungen untersucht. Hierbei fokussieren wir uns insbesondere auch auf den Einfluss von Umweltfaktoren auf die Mikrobiom-Immunachse. 

Hierbei konnten wir zeigen, dass eine reduzierte Fähigkeit des Darmmikrobioms, kurzkettige Fettsäuren zu synthetisieren, mit einem erhöhten Risiko für Transplantatabstoßung assoziiert ist. Neben den bestehenden immunologischen Folgen konzentrieren wir uns auf kausale Zusammenhänge der Mikrobiom-Immun-Interaktion durch Verwendung keimfreier Mäuse, welche mit dem Darmmikrobiom von nierentransplantierten Patient:innen (mit und ohne Abstoßung) kolonisiert werden (in Kooperation mit PD Nicola Wilck, Berlin).

Zentrale Methoden und Plattformen

  • Interdisziplinäre Sprechstunde für Kinder und Jugendliche mit kardiorenalen Erkrankungen
  • Zentrale Plattform für die Rekrutierung von Kindern und Jugendlichen mit Fokus auf klinische (kardiovaskuläre und renale) Phänotypisierung und Biobanking (insbesondere Immunzellen, Stuhl) (Ethik 483/2025BO1)
  • Etablierte Abläufe für multi-omics Analysen (u.a. Proteomics, single cell Immunzellanalyse, Mikrobiomsequenzierung) der Mikrobiom-Immunachse inkl. Bioinformatik
  • Mikrobiom-humanisierte Mausmodelle (keimfreie Mäuse, gnotobiotische Mäuse, fäkaler Mikrobiom Transfer) in Kooperation mit AG Wilck
  • Krankheitsmodelle der Maus (u.a. subtotale Nephrektomie, Hauttransplantation) in Kooperation mit der AG Wilck

Klinische Anbindung

Klinische Anbindung

  • Pädiatrische Nephrologie (Prof. Dr. med. Marcus Weitz; UKT Tübingen, Kinderheilkunde I, komm. Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Hendrik Rosewich)
  • Pädiatrische Kardiologie (Prof. Dr. med. Johannes Nordmeyer, UKT Tübingen)

Wissenschaftliche Netzwerke

  • European Study Consortium for Chronic Kidney Disorders Affecting Pediatric Patients (https://www.escapenet.eu)
  • Investigating health-to-disease transition using a multi-omics approach focusing on inflammation and existing cohorts of healthy and diseased patients (https://www.immediate-project.eu)

Kooperationen

  • PD Dr. Nicola Wilck (Charité – Universitätsmedizin Berlin, https://www.mdc-berlin.de/de/wilck#t-profil)
  • Dr. med. Hendrik Bartolomaeus (Würzburg)
  • Prof. Dr. Dominik Müller (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
  • Dr. Sofia Forslund (ECRC, MDC, Campus Buch)
  • Prof. Dr. Johannes Stegbauer (Nephrology, University Hospital of Düsseldorf)
  • Prof. Dr. Jun Oh (Pediatric Nephrology, EKU Hamburg)
  • Prof. Dr. Lars Pape (Pediatric Nephrology, University Hospital of Essen)
  • Prof. Dr. Franz Schaefer, Prof. Dr. Claus Peter Schmitt (Pediatric Nephrology, University Hospital of Heidelberg)
  • Prof. Dr. Lutz Weber (Pediatric Nephrology, University Hospital of Köln)
  • Dr. Anne Dueck (DZHK, TU München)
  • Prof. Dr. Dominik N. Müller (ECRC, MDC, Campus Buch)
  • Prof. Dr. Laetitia Koppe (Lyon, France)
  • Prof. Dr. Markus Gerhard (DZIF, TU München)
  • Prof. Dr. Till Strowig (HZI Braunschweig, DZIF)
  • Prof. Dr. Joseph Alge (Baylor College of Medicine, Houston, Texas)

Zertifikate und Verbände