Medizinische Universitätsklinik
Innere Medizin II
Hämatologie, Onkologie, klinische Immunologie und Rheumatologie

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Adresse: Otfried-Müller-Straße 10
72076 Tübingen


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Für akute Notfälle


Experimentelle Hämatologie und Onkologie

Forschungsprofil

Tumorforschung, speziell akute Leukämien, Grundlagenforschung und kliniknahe translationale Forschung (Mechanismen der Leukämieinitiierung; Mechanismen der Therapieresistenz: Apoptoseinduktion, Signaltransduktion; und Überwindung der Differenzierungsblockade).


Forschungsprojekte

Rolle der neu identifizierten, hochprävalenten tumorgenen Splicevariante des Apoptose-Stimulierenden Proteins von p53-2 (ASPP2) für Leukämogenese und Therapie akuter Leukämien. 

Das Apoptose stimulierende Protein von p53-2 (ASPP2) ist ein unabhängiger, haploinsuffizienter Tumorsuppressor und induziert nach Zellschädigung unter physiologischen Bedingungen Apoptose durch Bindung an p53. Dysregzlierung von ASPP2 ist assoziiert mit Tumorentstehung und Therapieversagen.

Wir bwschreiben hier eine C-terminal trunkierte, translatierende Splicevaiante (ASPP2k), der die wichtige p53 Bindungsstelle fehlt. Diese findet sich in hoher Inzidenz bei akuten Leukaämien. neben erhöhter Therapieresistenz, weisen unsere Daten auch auf eine direkte Rolle bei der Onkogenes hin.

Die funktionelle Charakterisierung von ASPP2k ist Gegenstand unserer aktuellen Arbeiten. Ziel ist dabei ASPP2 als diagnostisch-progonostischen Marker zu etablieren, den Resistenzmechanismus zu verstehen und somit neue zielgerichtete Therapiemöglichkeiten zu identifizieren.

Die Thematik hat großes Potential zur klinischen Nutzung im Rahmen der Risikostratifikation, sowie für individualisierte, definierte Therapieentscheidungen bei akuten Leukämien. Da wir ASPP2 auch bei anderen hämatologischen und soliden Neoplasien nachweisen konnten, bietet sich zudem ein hohes translatorisches Potentioal auf andere Tumorentitäten.

Kontakt

Laborleitung/Arbeitsgruppenleitung

frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: Dr. med. Kerstin Kampa-Schittenhelm


frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: 07071 29-80676                                                            


frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: 07071 29-82123


E-Mail-Adresse: kerstin.kampa-schittenhelm@med.uni-tuebingen.de


frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: PD Dr. med. Marcus Schittenhelm


frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: 07071 29-80676
oder
07071 29-82123                                                            


frontend.sr-only_#{element.contextual_1.children.icon}: 07071 29-5335                                                            


E-Mail-Adresse: marcus.schittenhelm@med.uni-tuebingen.de


 Die Rolle des Tumorsuppressors ASPP2 in der Entstehung akuter Leukämien 

Die Inaktivierung des p53 Signalweges ist ein universelles Phänomen bei humanen Tumorerkrankungen. p53 ist dabei das am häufigsten mutierte Gen und mehr als 50% aller humanen Tumore weisen inaktivierende p53 Mutationen auf. Interessanterweise sind bei de novo akuten Leukämien p53 Mutationen oder Mutationen auf dem langen Arm des Chromosom 17 (Lokus von p53) eher selten. Wir haben bereits gezeigt, dass ASPP2 – das Apoptose Stimulierende Protein von p53- eine entscheidende Rolle in der frühen Embryo- und Hämatopoese innehat. Darüber hinaus haben wir ASPP2 als haploinsuffizienten Tumorsuppressor in p53-Wildtyp Hintergrund identifizieren können. Für eine Sub-gruppe von akuten Leukämien konnten wir bereits eine verminderte Expression, bzw. einen Verlust der ASPP2 Expression nachweisen. Diese verminderte Expression ist dabei auf eine Methylierung der entsprechenden Promotorregion und nicht auf Mutationen zurückzuführen. Darüber hinaus konnte in dieser Patientengruppe das physiologischerweise stressinduzierbare ASPP2 unter Chemotherapie nicht induziert werden – dies korrelierte wiederum mit Therapieversagen.

 Ziel des Vorhabens: 

Das aktuelle Verständnis der Leukämieentstehung geht von einer schrittweisen Akquirierung von somatischen Mutationen aus, die die maligne klonale Entartung von Progenitor/Stammzellen vorantreiben. Dies beeinträchtigt zunehmend die Ausdifferenzierung und Kontrolle der zellulären Proliferation der entsprechenden Zellen.

Unsere bisherigen Arbeiten weisen darauf hin, dass gestörte dynamische Mechanismen, welche die Expression von Proteinen der Zellstressantwort regulieren, den tatsächlichen Mutationen vorangehen und diese erleichtern.

Wir vermuten, dass die verminderte Expression von ASPP2 zur Re-Aktivierung embryonaler Signalwege führt und sowohl die zelluläre Proliferation als auch ASPP2/p53 gesteuerte zelluläre Rescuemechanismen stört, welches letzten Endes zur Akquirierung von leukämischen Drivermutationen führt und somit einen initiierenden Faktor der Leukämieentstehung darstellt.

Dieses Projekt hat zum Ziel nachzuweisen, dass Verlust der ASPP2 Expression eine entscheidende Rolle als Drivermechanismus an der Mutationsentstehung hat – damit möchten wir relevante Fragen der Leukämieentstehung beantworten, welche unmittelbaren Einfluss auf die Klinik haben.

 Die Rolle von iASPP in akuten Leukämien 

Förderung: DGHO-Jose Carreras Doktorandenstipendium

   

 Die Rolle von ASPP1 in akuten Leukämien

Förderung: DGHO-Jose Carreras Doktorandenstipendium

 Mechanismen der Therapieresistenz und Etablierung molekular definierter Therapeutika am Leukämiemodell. 

Unsere enge Anbindung an die Klinik bietet immer wieder Schnittpunkte für Bench-To-Bed Projekte: Neben der Charakterisierung mehrerer „small molecules“ für den gezielten Einsatz in spezifischen Leukämiesubentitäten (Grundlage bereits einer klinischen Studie), konnten wir die O-Glc-N-Acetylierung als einen bei Leukämien wichtigen biochemischen Signalmechanismus identifizieren. Diese steht dabei in Konkurrenz zur Proteinphosphorylierung – welche für die Signaltransduktion in der Onkogenese essentiell ist. Der antileukämische Effekt basiert bei der O-Glc-N-Acetylierung interessanterweise nicht primär auf Apoptose - sondern besteht in der Überwindung des Zelldifferenzierungsblocks.

Dieser Ansatz eröffnet ein völlig neues Feld für weitere Forschungsarbeiten – auf dem Gebiet der Leukämien aber auch translational bei soliden Tumoren. 

Förderung:

  • Wilhelm Sander Stiftung
  • Brigitte-Schlieben-Lange Programm des Ministeriums für Wissenschaft, Forschung und Kunst
  • Athene Programm der Exzellenzinitiative der Universität Tübingen
  • Jose Carreras Stiftung - Drittmittelantrag
  • DGHO - Jose Carreras Promotionsstipendium für Mihada Bajrani Saipi
  • DGHO - Jose Carreras Promotionsstipendium für Max Kaiser


Wissenschaftspreise / Auszeichnungen

 Stipendien Dr. med. Kerstin Kampa-Schittenhelm: 

 12/2016  Aufnahme in das Margarete von Wrangell Habilitationsprogramm für Frauen des Ministeriums für Forschung, Wissenschaft und Kunst des Labndes Baden-Württemberg

 seit 06/2015 Stipendiatin im Brigitte-Schlieben-Lange Programm für exzellente Nachwuschwissenschflerinnen mit Kind des Ministeriums für Forschung, Wissenscahft und Kunst des Lanses Baden-Württemberg

 04/2015 Aufnahme in das Athene Programm der Exzellenzinitiative der Universität Tübingen

 2009-2012 Forschungsstipendium der Deutschen José Carreras Leukämie Stiftung über 36 Monate

 2004-2006 Visiting Research-Scholar-Stipendium der Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA

 Stipendien PD Dr. med. Marcus Schittenhelm: 

 2003-2005 Forschunsstipendium der Dr. Mildred Scheel Stiftung der Deutschen Krebshilfe

Oregon Health and Science University

Division of Hamatology and Oncology Direktor: Prof. Craig R. Nichols, MD

Laboratory of Experimental Hematology and Oncology

OHSU Cancer Institute Prof. Michael C. Heinrich, MD

 01.06.2003 Faculty Appointment as Clinical Research Assistant Professor Oregon Health and Science University

 Preise (Kerstin Kampa-Schittenhelm und Marcus Schittenhelm) 

10/2015 Posterpreis DGHO Jahrestagung, Kategorie: Akute Leukämien (KKS und MS)

10/2015 Peisestipendium der Runnebau Stiftung zum ASH 2015 (American Society of Hematology) Hahrestagung in Orlando (KKS)

10/2014 Posterpreis DGHO Jahrestagung, Kategorie: Akute Leukämien (KKS und MS)

10/2013 Forscherpreis der Krin und Ewald Hochbaum Stiftung, verliehen von der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen (KKS)

10/2013 Posterpreis DGHO Jahrestatung, Kategorie: Akute myeloische Leukämien (KKS und MS)

04/2013 Reisestipendium der Runnebaum Stiftung zum AACR 2013 (American Association of Cancer Research) in Washington DC, USA; Abstract in der Kategorie Late-breaking research

10/2012 Posterpreis DGHO(Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie) Jahrestagung, Kategorie: Akute myeloische Leukämien (KKS uns MS)

10/2010 Travel Award, ASH Annual Meeting 2010 in New Orleans, USA (KKS)

10/2010 Travel Award, ASH Annual Meeting 2010 in New Orleans, USA (MS)

2008 Research award by the Ludwig Hiermaier Foundation for clinical cancer Research  (MS)

10/2008 Travel Award, ASH (American Society of Hematology) Annual Meeting 2008 in Atlanta, USA (KKS)

06/2008 Fellowship Förderpreis, 3rd Mildred Scheel Cancer Conference 2008,Petersburg, Bonn (KKS)

06/2008 Fellowship Förderpreis, 3rd Mildred Scheel Cancer Conference 2008,Petersburg, Bonn (MS)

06/2008 Posterpreis der Deutschen Krebshilfe / 3rd Mildred Scheel Cancer Conference (KKS)


Patente (Kerstin Kampa-Schittenhelm und Marcus Schittenhelm)

07/2015 Patentierung der diagnostischen und therapeutischen Anwendungen der neu identifizierten Splicevariante von ASPP2, ASPP2kappa (U.S.A, Deutschland und Europa)

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